阿莫西林與克拉維酸復合制劑臨床藥理研究進展

關鍵詞： 阿莫西林／藥理學；棒酸類／藥理學；藥物協同作用

　　β-內酰胺類抗生素是目前臨床應用的最主要的抗感染藥物，具有選擇性高、毒性低的特點。特別是60年代以來，開發出半合成青霉素，如氨芐西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin）、哌拉西林（Piperacillin）等，品種多并且臨床療效突出。同時β-內酰胺酶抑制劑亦開發出克拉維酸（Clavulanicacid）、他唑巴坦（Tazobactam）等〔1〕。半合成青霉素現已形成耐酸青霉素、對青霉素酶穩定的青霉素、廣譜青霉素、主要抗革蘭氏陰性（G－）菌的青霉素、對綠膿桿菌有效的廣譜青霉素以及與β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑等6大系列，極大地改善了天然青霉素的缺點。特別是β-內酰胺酶抑制劑與阿莫西林等β-內酰胺類抗生素有協同抗菌作用〔2〕，已研制成功的制劑有片劑、膠囊、針劑、沖劑、咀嚼片、滴劑、糖漿等。阿莫西林與克拉維酸的比例為2∶1、4∶1、5∶1、7∶1和10∶1不等〔3，4〕。這些藥物的出現，對β-內酰胺酶類藥物產生耐藥性提供了安全有效的解決方法。本文對臨床廣泛使用的阿莫西林與克拉維酸復合制劑的臨床藥理研究進展作一介紹。

　　1　藥代動力學

　　阿莫西林口服吸收好，食物對胃腸道藥物吸收影響不大，達峰時間為1～2h，單次給藥250mg的峰濃度約為5μg／ml，比相似劑量的氨芐西林高2倍以上。劑量加倍峰濃度相應增高1倍，但給藥1g血藥濃度約為15μg／ml，服藥8h后血藥濃度仍超過有效血藥濃度。肌內注射的血藥濃度與口服相似。血漿蛋白結合率約20％，血漿半衰期為1～1．5h，但新生兒及老年人有所延長，腎功能不全患者的半衰期可延長至7～20h。阿莫西林廣泛分布于體內各種組織，體液，乳汁、唾液、汗液和淚液中可含微量本品，痰中藥物濃度為血藥濃度的1／20～1／16，腦脊液的藥物濃度約為血藥濃度的1／10，炎癥時藥物濃度可明顯提高。本品可通過胎盤屏障。服藥6h后約60％的阿莫西林以原型經腎小球濾過和腎小管分泌排出，少量代謝為青霉氧酸隨尿排泄，給藥250mg尿藥濃度約為300μg／ml。丙磺舒可競爭性抑制本品由腎小管分泌而減慢排泄，阿莫西林可通過血液透析排除〔5〕。

　　克拉維酸吸收不受進食或氫氧化鋁抗酸劑的影響。空腹口服125mg，達峰時間為1～2小時，峰濃度為2～4μg／ml，血漿蛋白結合率超過30％。克拉維酸迅速分布于體內各組織和體液中，胸腹水中藥物濃度均超過血漿濃度的50％以上，在膽汁、中耳炎和扁桃體中可達到有效治療濃度，骨皮質亦能達到較高濃度。本品可透過胎盤屏障，但難以透過正常血腦屏障，炎癥時腦脊液可達到有效治療濃度。血漿半衰期為0．76～1．4h。服藥6h后，約60％以原型經腎小球濾過排出，亦可通過血液透析排除〔5〕。本品與阿莫西林合用時，各自的藥代動力學參數與單用時相似〔6〕。

　　2　抗菌作用的實驗研究

　　2．1　體外抗菌作用研究〔7～10〕：大量體外抗菌作用研究表明β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺類抗生素聯合應用后可增強后者的抗菌活性。阿莫西林與BRL42715或與克拉維酸合用的體外抗菌研究發現，克拉維酸提高阿莫西林對克雷伯桿菌屬、普通變形桿菌等少數腸道產酶桿菌等的抗菌作用4～32倍，對嗜血流感桿菌的抗菌活性提高32倍。對于卡它莫拉菌，β-內酰胺酶抑制劑可提高阿莫西林抗菌活性4～32倍。但是對甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRSA），酶抑制劑對阿莫西林的保護作用極為有限。另外，阿莫西林對于產酶厭氧菌脆弱類桿菌的抗菌活性，β-內酰胺酶抑制劑具有增強作用，約為64倍。阿莫西林－克拉維酸復合物敏感性試驗研究結果表明，無克拉維酸的阿莫西林溶液MIC50和MIC90分別為1024、＞2048μg／ml；當阿莫西林與克拉維酸之比為2∶1時，作用最強，MIC50和MIC90分別是8和32μg／ml，對96％的菌株敏感。當比例為4∶1時，MIC50和MIC90分別為16和32μg／ml，對92％的菌株保持敏感；比例為8∶1時，MIC50和MIC90分別為16和64μg／ml，僅對87％的菌株敏感。但國內學者報道〔11〕，克拉維酸與阿莫西林的比例在1∶1～1∶10范圍內抗菌作用變化不大。

　　國外學者利用由住院患者分離的5626株菌進行研究發現，阿莫西林／克拉維酸、哌拉西林／他唑巴坦及亞胺培南對葡萄球菌和腸球菌的抗菌活性相當，較頭孢他啶及環丙沙星強。

　　國內學者對安滅菌（每支含阿莫西林1g、克拉維酸0．20g）、氨芐西林及頭孢唑啉體外抗菌活性的比較研究顯示，安滅菌對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及腸球菌的總抗菌作用較氨芐西林、頭孢唑啉強，累積抑菌率89．3％，與后二者相比差異顯著（P＜0．01＝。對葡萄球菌的抗菌作用，安滅菌與頭孢唑啉相近，優于氨芐西林；對腸球菌的抗菌作用略好于氨芐西林，但后者耐藥率為31％。安滅菌對試驗的4種腸桿菌科細菌的累積抑菌率為71％，頭孢唑啉為73％，而氨芐西林僅為44％。克雷伯肺炎桿菌對氨芐西林天然耐藥，但對安滅菌的敏感率為55％。安滅菌對大腸桿菌的抗菌活性亦優于氨芐西林，兩者對志賀菌及傷寒桿菌的作用相似。

　　多數體外試驗表明，阿莫西林與克拉維酸聯用可有效提高前者的抗菌活性，對耐阿莫西林的脆弱擬桿菌、粘膜炎布蘭漢球菌和大腸桿菌，以及嗜血菌屬、產氣腸桿菌、淋球菌、變形菌屬和金黃色葡萄球菌的敏感性均明顯提高。阿莫西林、克拉維酸以及阿莫西林與克拉維酸復合制劑對許多臨床重要的病原菌的MIC見表1。

　　2．2　體內抗菌作用研究〔11，12〕：國內學者觀察了安滅菌、克拉維酸及阿莫西林對

　　大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌及金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護效果。結果是安滅菌對大腸桿菌感染小鼠的ED50為4．39mg／kg，與阿莫西林的3．26mg／kg相近，比克拉維酸的134．7mg／kg強約31倍。安滅菌對克雷伯肺炎桿菌感染小鼠的ED50為8．05mg／kg，比阿莫西林（200．4mg／kg）或克拉維酸（196．3mg／kg）強25倍。安滅菌對金黃色葡萄球菌感染的小鼠的ED50為2．87mg／kg，比阿莫西林（15．3mg／kg）強5倍，比克拉維酸（103．7mg／kg）強30倍。安滅菌的體內抗菌作用明顯強于它的組成成份阿莫西林或克拉維酸單獨使用。

　　表1　各種病原菌對阿莫西林／克拉維酸及其復合成分的敏感性

病原菌 MIC（ρB／μg?ml－1）
阿莫西林／克拉維酸 阿莫西林 克拉維酸
大腸桿菌 5．0 5．0 5．0
傷寒桿菌 1．25 1．25 50．0
鼠傷寒桿菌 2．5 2．5 50．0
宋氏志賀菌 5．0 2．5 50．0
產氣克雷伯菌 2．51 25．0 50．0
奇異變形菌 1．21 5＞500．0 25．0
普通變形菌 5．0 500．0 125．0
摩氏變形菌 250．0 500．0 125．0
雷氏變形菌 250．0 125．0 125．0
斯氏普羅威登斯菌 125．0 250．0 125．0
產氣腸桿菌 125．0 500．0 125．0
綠膿桿菌 250．0 ＞500．0 125．0
粘質沙雷菌 125．0 125．0 125．0
脆弱擬桿菌 1．25 25．0 50．0
流感嗜血桿菌 1．25 50．0 50．0
淋球菌 1．0 ＞10．0 5．0
枯草桿菌 0．5 0．25 25．0
產氣莢膜梭菌 0．05 0．05 25．0
金黃色葡萄球菌 2．52 50．0 12．0
厭氧消化鏈球菌 0．25 0．12 25．0
釀膿鏈球菌 0．02 0．02 12．0
肺炎鏈球菌 0．05 0．02 25．0
類鏈球菌 0．5 0．5 250．0

　　Cuffini等〔12〕對阿莫西林／克拉維酸等在體內對人吞噬細胞及多形核細胞（PMNs）抗克雷伯肺炎桿菌活性進行研究，實驗表明，克拉維酸抑制β-內酰胺酶的活性，增強了阿莫西林和替卡西林的抗菌活性，使產β-內酰胺酶菌株對吞噬細胞的敏感性及人PMNs殺滅克雷伯肺炎桿菌活性顯著增強。

　　總之，體內抗菌作用研究同樣證實了β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺類抗生素聯合應用可增強后者的抗菌作用。

　　3　細菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性

　　3．1　耐藥性機理〔13，14〕：細菌中由染色體或質粒介導的耐藥基因產生β-內酰胺酶，如青霉素酶、頭孢菌素酶等。幾乎所有革蘭氏陰性菌均可產生β-內酰胺酶，其中廣譜β-內酰胺酶既能水解青霉素類，又能水解大多數頭孢菌素類。此外，由質粒控制的細菌細胞膜通透性改變使許多抗生素難以進入細胞內的作用靶位，而導致細菌耐藥，亦稱抗生素滲透障礙形成。青霉素結合蛋白（PBPs）的改變，使藥物親和力降低，如PBPs在肺炎球菌、流感嗜血桿菌及淋病雙球菌中發生變異，也是耐藥性產生原因之一。已知甲氧西林耐藥葡萄球菌可產生PBP2a蛋白，這種蛋白與β-內酰胺類抗生素親和力低，能逃避與β-內酰胺類抗生素結合，使細菌合成細胞壁的功能不受影響，從而使所使用的β-內酰胺類抗生素失效。種是流出泵機制，由于細菌內膜降低對抗生素的通透性或存在著將抗生素從細菌內泵出的機制，使菌體內抗生素的量減少而產生耐藥。

　　上述各種機制中，細菌產生β-內酰胺酶是最常見和最重要的機制。

　　3．2　常見的產酶菌〔15～17〕：近年來隨著半合成青霉素類和頭孢菌素類的廣泛應用，細菌對藥物的耐藥性也逐漸增加，如耐氨芐西林的流感桿菌在某些地區的耐藥率高達35％，耐藥葡萄球菌已超過90％。陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、沙雷菌和不動桿菌對頭孢唑啉的耐藥率為71．8％～81．7％。淋球菌中產酶株約占15％。據文獻報道對阿莫西林／克拉維酸的耐藥菌已經出現，耐藥率最高可占臨床分離菌株的5％。

　　3．3　細菌產酶耐藥問題的解決：

①發展對β-內酰胺酶相對或絕對穩定的抗生素。

②不耐酶的β-內酰胺類抗生素與可以阻止細菌耐藥酶合成的抗生素合用。

③耐酶β-內酰胺類抗生素與不耐酶β-內酰胺類抗生素合用。

④β-內酰胺酶抑制劑。這類酶抑制劑與不耐酶β-內酰胺類抗生素聯合使用（如阿莫西林合用克拉維酸），通過β-內酰胺酶抑制劑滅活β-內酰胺酶，使β-內酰胺類抗生素發揮原有的抗菌作用，是目前有效解決細菌產酶耐藥問題的主要方法。、

　　4 臨　床　應　用

　　阿莫西林／克拉維酸作為重要的抗感染藥物已在臨床廣泛應用，常用于敏感細菌所致的敗血癥，呼吸道、婦產科、骨和關節、胃腸道、泌尿生殖系統、皮膚和軟組織、嬰幼兒的感染及外科術后感染的預防〔18〕。還可用于治療口腔感染如難治性牙齦炎，其療效與阿莫西林加甲硝唑接近。對傷寒副傷寒、類鼻疽等治療亦取得了較好療效〔19〕。

　　5 不　良　反　應

　　本品不良反應較少見，且多屬輕微及一過性。臨床報道以胃腸道反應較多見，如腹瀉、惡心、消化不良、嘔吐、假膜性腸炎等，若口服出現輕度胃腸道反應，可餐后服藥。偶見皮疹，如蕁麻疹及紅斑疹，出現上述皮疹，表示出現過敏反應，必須停藥。其它可有一過性可逆性肝功能異常、膽管炎、血管神經性水腫，靜脈給藥可有局部反應如淺表性靜脈炎。嚴重反應率極低，如多型性紅斑，Stevens-Johnson綜合征，剝脫性皮炎，肝功能障礙等。有青霉素過敏史及過敏體質者可發生過敏性休克。

　　綜上所述，β-內酰胺類抗生素抗菌譜廣，殺菌力強，毒性低，仍然是臨床治療感染性疾病的重要藥物。今后的發展方向是擴大抗菌譜，增強抗菌活性，特別對耐藥菌有效；改變藥代動力學性質，以提高生物利用度或延長消除半衰期等。盡管β-內酰胺酶抑制劑的開發和應用為臨床治療產酶耐藥菌所致的嚴重感染提供了有力武器，但隨著細菌耐藥和產酶數量的增加，現有的酶抑制劑將難以有效控制。進一步開發新的β-內酰胺酶抑制劑及β-內酰胺類抗生素與β－內酰胺酶抑制劑的復合制劑勢在必行。

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