基因芯片在臨床上的應用

疾病診斷

　　基因芯片在感染性疾病、遺傳性疾病、重癥傳染病和惡性腫瘤等疾病的臨床診斷方面具有獨特的優勢。與傳統檢測方法相比，它可以在一張芯片同時對多個病人進行多種疾病的檢測，無需機體免疫應答反應期，能及早診斷，待測樣品用量小；能特異性檢測病原微生物的亞型及變異；可幫助醫生及患者從 " 系統、血管、組織和細胞層次（通常稱之為 ' 第二階段醫學 ' ） " 轉變到 "DNA 、 RNA 、蛋白質及其相互作用層次（第三階段醫學） " 上了解疾病的發生、發展過程，這些特點使得醫務人員在短時間內，可以掌握大量的疾病診斷信息，這些信息有助于醫生在短時間內找到正確的治療措施。眾所周知，腫瘤和遺傳疾病發生的根本原因是由于遺傳物質發生了改變，檢測基因突變對于闡明腫瘤及遺傳病的分子機制、疾病的早期診斷具有重要意義。目前， Affymetrix 公司已開發出 P53 基因芯片，是將已知 P53 基因全長序列和已知突變的探針固定在芯片上，這將有助于惡性腫瘤的早期診斷。華盛頓大學的分子生物學系與病理系聯合研究了卵巢癌中基因表達譜的變化，他們將 5766 個基因探針固定于芯片上，其中 5376 個分別選自卵巢癌、卵巢表面上皮細胞及正常卵巢的 cDNA 文庫，另外還有 342 個來自 EST 克隆，包括一些已知確定的管家基因、細胞因子和因子受體基因、生長因子和受體基因、與細胞分裂相關的基因以及新近確定的腫瘤相關基因，找出在卵巢癌組織中過度表達的 30 個有 GenBank 收錄的基因，如高表達的有 CD9(GenBank 錄入號： M38690) 、 Epithelial glycoprotein (GenBank 錄入號： M32306) 、 P27 （ GenBank 錄入號： X67325 ）等，這證明了利用基因芯片分析復雜生物體系中分子變化的可行性。又如， Hacia 等在 1.28 cm ×1.28 cm 的芯片上固定了 9.66×104 個長度為 20 nt 的寡核苷酸探針，用于檢測乳腺癌基因 BRCA1 的 exon11 (3.45 kb) 中所有可能的堿基置換、插入和缺失 (1 ～ 5 bp) 突變。在 15 例患者樣品中，發現有 14 例有基因突變，類型包括點突變、插入及缺失等；在 20 例對照樣品中均未檢出假陽性結果。又如， Heller 等采用基因表達譜芯片研究了類風濕關節炎、腸炎基因的特征性表達活性，發現已知炎癥相關基因，如腫瘤壞死因子、白介素和粒細胞集落刺激因子在組織中有表達。還發現一些以前未知的與炎癥相關基因的表達，如人基質金屬彈性蛋白酶 (human matrix metallo-elastase) 和黑素瘤生長刺激因子 (melanoma growth stimulatory factor) 。同時，與一個來自外周血基因文庫的 1046 個 cDNA 克隆的陣列作這兩種病變狀態基因差異表達的比較，發現在類風濕關節炎組織中金屬蛋白酶組織抑制物 1 ，鐵蛋白輕鏈和錳超氧化物歧化酶表達明顯升高 。通過該研究，確定了許多基因與這兩種病變的關系，為探討基因芯片在診斷感染性疾病方面提供了新的思路。現在，肝炎病毒檢測芯片、多種惡性腫瘤相關病毒基因芯片等多種芯片已面市，相信不久的將來，會有更多的基因芯片用于臨床。

藥物篩選

　　芯片技術具有高通量、大規模、平行性等特點可以進行新藥的篩選，尤其對我國傳統的中藥有效成分進行篩選。基因芯片對于藥物靶標的發現、多靶位同步高通量藥物篩選、藥物作用的分子機理、藥物活性及毒性評價方面都有其它方法無可比擬的優越性，能夠從基因水平解釋藥物的作用機理，可以用基因芯片分析用藥前后機體的不同組織、器官基因表達的差異，國外幾乎所有的主要制藥公司都不同程度地采用了基因芯片技術來尋找藥物靶標，查檢藥物的毒性或副作用。例如， Kapp U 等用包含 950 個基因探針的基因芯片比較何杰金氏病細胞系 L428 及 KMH2 與 EB 病的 B 淋巴細胞系 LGL-GK 的基因表達譜，發現何杰金氏病源的細胞系中白細胞介素 -13 （ IL-13 ）及白細胞介素 -5 （ IL-5 ）表達異常增高，用 IL-13 抗體處理何杰金氏病院源細胞系可顯著抑制其增殖，此發現提示， IL-13 可能以自分泌形式促進何杰金氏相關細胞增殖 ,IL-13 及其信號傳導途徑可能成為何杰金氏病治療及藥物篩選的新靶點。芯片用于大規模的藥物篩選研究可以省略大量的動物試驗，縮短藥物篩選所用時間，這可大大節省新藥開發經費，并且可對由于不良反應而放棄的藥物進行重新評價，選取可適用的患者群，實現個性化治療。 Michael Wilson 等使用包含有肺結核桿菌基因組 PRF 的 97% 的序列的基因芯片，對應用抗結核桿菌藥物異煙肼誘導前后表達的變化，結果證明肺結核桿菌中脂肪酸合成酶 Ⅱ 、 FbpC 、 efpA 、 fadE23 、 fadE24 和 基因發生改變與耐藥性有關，并為新藥物作用的靶目標研究及指導抑制這些靶目標試劑和藥物的合成提供指導。研究各種藥物對不同基因的作用，從而在劑量和成分搭配上做到精確無誤。相信在不久的將來，藥品說明書上的適用癥和禁忌癥都會改為適用基因型和禁忌基因型，使得藥品更加針對不同個體的不同疾病，達到療效更佳、副作用更小的目的。

指導用藥及治療方案

　　種族、個體等因素都會導致遺傳背景的差異，臨床上，同樣劑量的藥物對于不同患者在藥物療效與副作用方面會有很大差異，如果利用基因芯片技術對患者進行診斷再開處方，就可以對患者實施個體化治療。疾病一般不是由單個基因引起的， 在治療中很多同種疾病的具體病因是因人而異的，所以用藥也因人而異，例如，現用于治療 ADIS 的藥物主要是病毒逆轉錄酶 RT 和蛋白酶 PRO 的抑制劑，但在用藥 3-12 個月后常出現耐藥，其原因是 rt 、 pro 基因產生一個或多個點突變，對藥物的耐受能力成倍增加，如果將這些基因突變部位的全部序列構建為 DNA 芯片，則可快速地檢測患者是哪些基因發生突變，從而可對癥施藥，指導臨床治療和預后。傳統的中醫藥講究的是整體治療觀，在中藥基因組學和中藥化學組學中，多成分、多靶點治療是基點，關鍵就是分析出成分譜與活性譜，實現精確篩選和配置。

預防醫學

　　在嬰兒出生前，可用生物芯片進行有效的產前篩查和診斷，防止患有先天性疾病的嬰兒出生。而在嬰兒出生后，即可采用基因芯片技術來分析其基因圖譜，不僅可預測出他日后可以長多高，還可預測其患某些疾病的潛在可能性有多大，以便采取預防措施。

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