自噬通過細胞因子抑制血管新生（二）
2 自噬通過細胞因子抑制血管新生
在腫瘤等疾病過程中,血管生成是腫瘤生長和轉移的重要條件,血管新生促進腫瘤生長并轉移,該過程必須經歷“血管生成開關—細胞因子”才能發(fā)生血管新生 。新生后的血管為病變組織提供氧及營養(yǎng),抗病理性血管新生已成為抗腫瘤治療的新理念,而抗血管新生細胞因子為抗病理性血管新生提供了治療靶點。絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedprotein kinases,MAPK)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、血小板反應蛋白-1(thrombospondin 1,TSP-1)、色素上皮衍生生長因子(pigment epithelium derived growth factor,PEDF)、血管生成抑制因子(vascular endotllelial cell growthinhibitor,VEGI)、血管抑素等抗血管新生細胞因子,能通過激活自噬等方式抑制血管內皮分裂和遷移,與誘導血管新生細胞因子相拮抗,阻止完整毛細血管形成,而抑制血管新生。
2. 1 絲裂原活化蛋白激酶與自噬
MAPK 是細胞內外信號傳遞的關鍵因子,在血管內皮細胞分化、增殖、遷移和凋亡中發(fā)揮重要的作用。p38 MAPK 被認為是“應激激活”激酶,能通過磷酸化Atg5 對自噬具有負調節(jié)作用 。Roy 等研究顯示,在前列腺癌(carcinoma prostate,PCa)細胞系中,維甲酸受體(retinoic acid receptors,RARs)效應器的過度表達抑制了MAPK 的激活,誘導自噬發(fā)生和內質網應激, 進而抑制血管生成。Chen等研究認為,抑制p38 MAPK 可使肺癌CL1-5 細胞自噬減低,抑制了肺癌組織血管生成,進而延緩了腫瘤的生長。
2. 2 基質金屬蛋白酶與自噬
心血管系統疾病引起的血管重構,以及腎血管系統疾病引起血管改變均引發(fā)MMPs/ TIMPs 系統的失衡。其中,尤以MMP-9 在兩種疾病中扮演重要的角色,而MMP-9 能通過下調自噬水平減輕缺血再灌注損傷 。MMPs 的異常表達顯著促進了骨肉瘤(osteosarcoma,OS)的復發(fā)和轉移。在骨肉瘤快速增長的組織形成了局部低氧環(huán)境,低氧能刺激特定基因的表達,增強腫瘤血管生成的作用。缺氧誘導因子-1ɑ(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1ɑ)在缺氧時表達上調后,調節(jié)MMPs 的表達,促進血管形成,增加腫瘤轉移和侵襲。自噬能逆轉間充質干細胞功能,在四氫汞(THC)治療骨肉瘤中,四氫汞介導的自噬以HIF-1ɑ 依賴的方式下調MMPs 的表達,而促進間充質干細胞增殖和抑制血管生成,抑制了骨肉瘤的生長、復發(fā)和轉移 。研究顯示,在人胰腺癌MMP9 表達的下調能誘導細胞自噬,而抑制癌細胞組織中心血管的生成。
2. 3 血小板反應蛋白-1 與自噬
血小板反應蛋白-1(TSP-1)是一種重要的內源性血管新生抑制因子,能通過觸發(fā)凋亡信號通路發(fā)揮其抗血管生成活性的功能 。在機體循環(huán)中,乏氧、缺血再灌注損傷、高糖和代謝紊亂等刺激下,可激活細胞自噬,促進血管內皮細胞氧化代謝和凋亡。研究顯示,在腫瘤組織中,印記基因父系表達基因3(paternally expressed gene-3,Peg3)能誘發(fā)TSP-1的分泌,從而促進了內皮細胞自噬,抑制了血管內皮細胞從血管基質的遷移和增殖,抑制了新血管的生成,延緩腫瘤組織的增生和轉移。Kalas 等研究顯示,抑制TSP-1/ CD47 通路能抑制腫瘤細胞自噬,這有助于減低腫瘤組織中血管生成。
2. 4 色素上皮衍生生長因子與自噬
色素上皮衍生生長因子(PEDF)作為一種內源分泌性多功能蛋白質,多表達于心血管組織中,并與許多心血管疾病有關。在缺氧-葡萄糖剝奪(oxygenglu-cose deprivation,OGD)模型的血管內皮細胞中,PEDF 的表達增加,其通過自噬調節(jié)因子MAPK 激活自噬,增加了蛋白激酶Cα (protein kinase Cα,PKCα)和磷酸化PKCα(p-PKCα)的含量,抑制了血管內皮細胞核的有絲分裂,進而抑制血管新生 。
PEDF 激活自噬以抑制有絲分裂途徑,為靶點治療急性心肌梗死后保護心肌細胞活力和抗其他心血管疾病治療提供了新的策略。Huang 等在研究PEDF 對大腦中動脈阻塞( middle cerebral arteryocclusion,MCAO)再灌注損傷時發(fā)現,給予PEDF 干預后,通過激活自噬進一步促進了對MCAO 損傷誘導凋亡后的腦細胞保護作用,而阻斷自噬則降低了這種作用。研究表明,PEDF 誘導的自噬可刺激脂質降解。
血管生成相關細胞因子對自噬作用的影響見Fig.1。
3 問題與展望
隨著對自噬與血管新生相互影響機制的不斷深入研究,血管新生相關細胞因子通過調控自噬在疾病中影響新生血管形成的機制也進一步被闡明。在疾病過程中,通過血管新生相關細胞因子影響自噬。一方面,可以促進對機體有益的新血管生成,如在機體創(chuàng)傷修復和骨折等愈合過程中,新血管生成有助于提供創(chuàng)面血供、新鮮肉芽生成、骨折斷端微血管連接、髓腔貫通和促進骨折愈合;另一方面,可以抑制對機體無益的新血管生成,如在腫瘤的治療過程中,抗血管生成療法可加重腫瘤組織內缺氧和抑制VEGF 活性,降低腫瘤細胞的侵襲和轉移。隨著科學技術的進步,藥物靶向干預血管新生相關細胞因子影響自噬而調節(jié)血管新生,進而防治疾病已成為一種嶄新的防治疾病的手段。但是,影響血管新生的細胞因子和信號等因素繁多,且各因素間又相互影響,這也是未來研究血管新生相關細胞因子與自噬關系面臨的挑戰(zhàn),在未來隨著這些機制的闡明,將為疾病的治療提供新的思路與方法。
