關(guān)于原料藥的研發(fā)
長期困惑原料藥企業(yè):開發(fā) D？研究 R？
在申報制劑時，有時歐美國家需要原料藥的研發(fā)信息
因DMF及COS申請沒有強制要求提供，所以研發(fā)部分的國際化程度很弱
SFDA的注冊資料的要求往往經(jīng)常參考
現(xiàn)在美國已經(jīng)要求在DMF中的研發(fā)部分要參考ICH的Q11
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)是發(fā)達國家常用的也是Q11的所圍繞的核心內(nèi)容
國內(nèi)-原料藥生產(chǎn)工藝的研究
原料藥生產(chǎn)工藝的研究
1)詳述采用路線的理由，說明與文獻報道路線的區(qū)別與改進情況
2)表述被比較的反應(yīng)路線及化學(xué)反應(yīng)式，包括反應(yīng)條件和收率
3)表述采用的反應(yīng)路線、化學(xué)反應(yīng)式(注明反應(yīng)條件和收率)及工藝流程圖
·表述詳細的操作步驟
·注明投料量(包括摩爾數(shù))、收率、可能雜質(zhì)或其他中間休、主要理化常數(shù)
·各步反應(yīng)的終點控制方法
·主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)圖譜
4)化學(xué)原料的來源、規(guī)格及標準
5)抗生素的菌種選育、發(fā)酵培養(yǎng)條件、提取工藝及收率
6)至少3批樣品的中試工藝及數(shù)據(jù)(包括設(shè)備、生產(chǎn)控制參數(shù)、投料量、中間體及成品數(shù)量及得率)
7)三廢處理草案或詳細的三廢處理方案
8)參考文獻
ICH CTD要求
3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制的描述
生產(chǎn)工藝和過程控制的簡要描述
生產(chǎn)工藝流程圖
生產(chǎn)工藝的詳細描述
生產(chǎn)批量和產(chǎn)率
3.2.s.2.6 工藝開發(fā)
以前的示例--確認為主
兩相酯化
該反應(yīng)屬于兩相反應(yīng)，分地混和均勻影響反應(yīng)。因此，檢查認攪拌轉(zhuǎn)速及反應(yīng)的完成度。
酯化反應(yīng)關(guān)鍵步驟控制的情況表
Q11包括9部分+示例
1、介紹
2、范圍
3、工藝開發(fā)
4、生產(chǎn)工藝和工藝控制的描述
5、起始物料、原料
6、質(zhì)控策略
7、工藝驗證/評價
8、 生產(chǎn)工藝開發(fā)和相關(guān)信息CTD格式的提交
9、產(chǎn)品生命周期
10、示例
1. 介紹
討論稿：CTD 的第2部分如何做？
涉及CTD的 3.2.s的多個部分
和Q8,Q9和Q10密切相關(guān)
兩種不同研發(fā)方式：傳統(tǒng)的和進步的。
傳統(tǒng)方式：利用重復(fù)性及檢測的符合性
進步方式：風險管理及科學(xué)研究
針對單元操作
確立設(shè)計空間及質(zhì)控策略
提高管理自由度
傳統(tǒng)方式和進步的方式不相互排斥
2.SCOPE 范圍
適用于原料藥（新）及其它。是ICH Q6A和 Q6B在范圍章節(jié)所定義的原料藥
某些產(chǎn)品官方可能要求按照該指南執(zhí)行
沒有包括官方批準后的變更的要求
不適用于臨床研究階段的藥品研發(fā)資料的申報，但研究原則應(yīng)該應(yīng)用
3.生產(chǎn)工藝的開發(fā)
3.1總則
目的是得到能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品的工藝。
3.1.1 原料藥的質(zhì)量關(guān)乎制劑的質(zhì)量
原料藥的質(zhì)量要求依據(jù)制劑要求而定
原料藥的性質(zhì)影響制劑的QTPP
3.1.2 工藝開發(fā)工具
質(zhì)量風險管理 （Q9）。
知識管理（Q10）。
3.1.3 開發(fā)的方法
傳統(tǒng)的、進步的、兩者兼有；
生產(chǎn)工藝的開發(fā)至少應(yīng)包括下列要素：確認關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)；確立一個合適的工藝；確定一個質(zhì)控策略。
進步的方法還應(yīng)再包括下述元素：系統(tǒng)的評價、理解、及精選工藝；
結(jié)合質(zhì)量風險管理來建立合適的質(zhì)控策略--包括設(shè)計空間和/或?qū)崟r放行等；持續(xù)改進并在產(chǎn)品的整個生命鏈條中得以進步。
簡單的試驗，得到如下的圖表關(guān)系，顯示中間E的水分及時間對水解物產(chǎn)生的影響
傳統(tǒng)的方法
采用傳統(tǒng)的方法時，上述信息用以確認一個可接受的水分含量和回流時間的范圍，以達到水解物符合0.30%的限度。典型情況是設(shè)定某個目標值和最大允許值，如：
將中間體E干燥至最大水分值 1.0%。
目標的回流時間是1.5個小時，最大回流時間是4小時。
上面的水解反：二級反應(yīng)，公式：
[F]是指中間體F的濃度
先進的方法
對于二級反應(yīng)方程，通過積分來進行詳細的說明：
3.1.4 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)：
產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物、或微生物的性質(zhì)或特征
變化會影響產(chǎn)品質(zhì)量
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的列表會發(fā)展
典型的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)：
影響鑒別、純度、生物活性、影響穩(wěn)定性
生物制品和原料藥關(guān)連度高
雜質(zhì)：是一類重要的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
復(fù)雜的產(chǎn)品：關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的確認有一定難度
3.1.5 建立物料性質(zhì)、工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的關(guān)系
生產(chǎn)工藝研發(fā)過程中應(yīng)該確認哪些物料性質(zhì)及工藝參數(shù)應(yīng)該進行控制
處于工藝上游和下游的物料區(qū)分
工藝過程的去除能力
可檢測能力。
傳統(tǒng)的方法：批生產(chǎn)歷史和一些單變量試驗
進步的方法：
透徹的理解各種影響&甄別潛在的工藝參數(shù)的變異來源
哪些物料性質(zhì)和工藝參數(shù)產(chǎn)生最大的影響
設(shè)計空間示例--化藥
設(shè)計&實驗
機制研究
分析和評價數(shù)據(jù):建立合適的范圍，設(shè)計空間。
開發(fā)出小規(guī)模的模型--輔助進行工藝研究。
3.1.6 設(shè)計空間
適用ICH Q8制劑研究的設(shè)計空間
所得工藝都要驗證
化藥的設(shè)計空間主要的著眼點
每一步工藝過程中雜質(zhì)的構(gòu)成、轉(zhuǎn)歸、去除
設(shè)計空間示例--生物制品
3.2 工藝研發(fā)信息的提交
主要在3.2.s.2.6
許多信息融入各個部分
在組織工藝開發(fā)的信息時邏輯性、易讀、易理解
允許不同的方式提供研發(fā)信息，
給出的建議要參考
3.2.1 總體的研發(fā)總結(jié)
總結(jié)開始：
敘述工藝開發(fā)的重要節(jié)點（里程碑）
解釋--保證原料藥達到預(yù)期質(zhì)量的關(guān)系
總結(jié)中要包括下面的所列的項目：
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)列表
生產(chǎn)工藝和質(zhì)控策略的發(fā)展階段的描述
影響性物料性質(zhì)和工藝參數(shù)簡介
設(shè)計空間的開發(fā)簡介；
下面的內(nèi)容緊跟著工藝研發(fā)總括之后編寫
3.2.2 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
應(yīng)該列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
合理解釋
說明有些看似重要參數(shù)沒有列入原因
可能涉及到藥學(xué)開發(fā)部分(如： 3.2.P.2.1,制劑的成分)
3.2.3 生產(chǎn)工藝的歷史
工藝發(fā)展過程的描述
時間順序：直至商業(yè)化工藝
體現(xiàn)申請的準備過程
提供關(guān)鍵變更的描述和討論
變更原因解釋
變更對原料藥質(zhì)量影響分析
對于生物技術(shù)產(chǎn)品或生物制品
更多內(nèi)容參考Q5E
可以包括臨床前研究和臨床研究
3.2.4 生產(chǎn)的開發(fā)研究
工藝確立--進行了哪些研究及風險分析（可采用表格的形式）。
列出的每一項研究和風險分析--標出目的/用途
提交研究和風險評估時：研究目的、收集的數(shù)據(jù)、進行的分析、形成的結(jié)論、對工藝研究或進一步工藝研究的影響。
聯(lián)系到所建議的商業(yè)化生產(chǎn)工藝操作條件（3.2.S.2.2）。
4. 生產(chǎn)工藝和工藝控制的描述
生產(chǎn)工藝描述：申請人的一種承諾
提供工藝流程圖和對每一步的詳細描述
指明中控、設(shè)計空間。
復(fù)雜產(chǎn)品的設(shè)計空間 （比如生物制品）:
可以提交以后在設(shè)計空間內(nèi)的變動情況
生物制品--比較復(fù)雜
批次劃分
批量及批數(shù)量
5. 起始物料和原料的選擇
5.1 總則
5.1.1 合成原料藥的起始物料選擇
開始階段（起始物料前）：
物料的性質(zhì)及操作條件的變化對于原料藥的質(zhì)量影響不大
“幾步”風險：
原料藥的物理性質(zhì)
其雜質(zhì)的構(gòu)成、轉(zhuǎn)歸、去除
原料藥的物理特性都發(fā)生在最后步驟
工藝前期雜質(zhì)更多機會可以去除,但少數(shù)不是
官方評價控制是否充分
影響雜質(zhì)概況的生產(chǎn)步驟應(yīng)該包括于（3.2.S.2.2）。
原料藥合成每一支，起始物料開始便適用Q7
起始物料
原料藥的關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)片段
化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)明確；未分離的中間體不適合
成鹽、成酯或其它簡單的衍生物時，可以認為是試劑。
應(yīng)該通盤考慮，而不是孤立地采用。
5.1.2 半合成原料藥起始物料的選擇
半合成原料藥：兼有化學(xué)合成和生物來源成分（如來自發(fā)酵或提取自植物原料）。
情況1：源物料的工藝開始（微生物或植物原料）。
情況2：從分離的中間體開始
夠符合上述起始物料選擇原則
性質(zhì)及雜質(zhì)可檢測
發(fā)酵物、植物原材料及浸提過程影響可控
微生物污染和其它的污染可控
5.1.3 生物制品的原料的選擇
細胞庫是生物制品生產(chǎn)的起始點。關(guān)于細胞庫的描述在ICH指南Q5A,Q5B,和Q5D中。
5.2 起始物料或源物料的信息提供
寫明起始物料或源物質(zhì)
提供合適的質(zhì)量標準
闡明理據(jù)
5.2.1 合成原料藥起始物料選擇的合理性說明
根據(jù)總原則來做，包括下述信息：
檢測起始物料中雜質(zhì)的能力
雜質(zhì)的轉(zhuǎn)歸和去除
整個質(zhì)控策略中起的作用
提供一個當前的工藝流程圖，清楚的標明起始物料。
商業(yè)可得物料做為起始物料時--不必要闡明。
購入后加精制的：進廠物料和精制后物料都制定質(zhì)量標準。
5.2.2 半合成原料藥的起始物料的合理性說明
當分離所得中間體作為起始物料時：
用5.1.1的原則進行闡明。
否則：需要從源物質(zhì)開始進行原料藥的工藝描述（微生物或植物原料），源物料要經(jīng)過合適地質(zhì)量確認。
5.2.3 生物制品的源物料的確認參照ICH Q5A, Q5B和Q5D。
6. 質(zhì)控策略
6.1 一般原則
質(zhì)控策略：計劃所要進行的一系列的檢測和控制
先進、傳統(tǒng)的、兼而的方式---都要有一個相應(yīng)的質(zhì)控策略。
質(zhì)控策略可以包括（但不限于）下述內(nèi)容：
物料的質(zhì)控: 原料、起始物料、中間體、試劑、內(nèi)包材等
工藝中所隱含的控制--步驟、順序
中控（包括中控檢測和工藝參數(shù)）；
原料藥的檢測（如放行測定）。
6.1.1 開發(fā)一個質(zhì)控策略的方法
可以用組合的方法
一部分采用傳統(tǒng)的方法
另一部分采用先進的方法
傳統(tǒng)的方法
基于觀測的數(shù)據(jù)
所定的調(diào)定點和操作范圍比較窄。
先進的方法：
工藝和產(chǎn)品深刻的認識
其變動來源甄別更清楚
在對付變動性時更加靈活
6.1.2 開發(fā)質(zhì)控策略的考慮
質(zhì)控策略可以用中控替代最后檢測
應(yīng)該提供和終產(chǎn)品檢測相同的保證度
一個關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)考慮執(zhí)行一個或執(zhí)行多處控制和難度有關(guān)
終產(chǎn)品檢測不足時
增加另外的質(zhì)控點（如再加一個質(zhì)量參數(shù)和中控）
原材料的質(zhì)量要求
適合其預(yù)期的用途
前工序和后工序不同
6.2 質(zhì)控策略的遞交
將每一質(zhì)控策略元素詳細描述
表格形式體現(xiàn)總體質(zhì)控策略（輔助質(zhì)量標準合理性說明）
單獨的質(zhì)控元素是建議描述于各個合適的部分，這包括：
生產(chǎn)工藝描述和過程控制(3.2. S.2.2)；
物料控制(3.2.S.2.3)；
關(guān)鍵步驟和中間體控制(3.2.S.2.4)；
包材密閉系統(tǒng)(3.2.S.6)；
原料藥的控制(3.2.S.4).
7. 工藝驗證/評價
7.1 一般原則
工藝驗證（PV）：
文件化的證據(jù)
規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)--重復(fù)合格產(chǎn)品
工藝驗證數(shù)據(jù)收集的范圍：
從工藝設(shè)計階段直到生產(chǎn)階段
其過程包括：
收集數(shù)據(jù)、評價數(shù)據(jù)
采用科學(xué)的證據(jù)證明
原料藥的生產(chǎn)工藝應(yīng)該在商業(yè)生產(chǎn)前進行驗證
提交要求：
生物制品或原料藥的無菌加工及滅菌工藝--申請資料中（3.2.S.2.5）
于非無菌原料藥--不包括在申報資料中
工藝驗證具體要有幾個批次：
（1）待驗證的工藝的復(fù)雜性；
（2）工藝變異的水平；
（3）實驗數(shù)據(jù)的數(shù)量和/或?qū)τ谀骋还に囍R的了解。
傳統(tǒng)的驗證之外，持續(xù)的工藝確認（ICH Q8）也可以作為工藝驗證方案：應(yīng)用在商業(yè)生產(chǎn)的初期，持續(xù)進步過程所做的工藝變更
7.2 生物制品特殊原則
申報的工藝驗證通常包含商業(yè)規(guī)模和小規(guī)模的研究。
小規(guī)模研究能適當?shù)拇砩虡I(yè)規(guī)模時，減少商業(yè)生產(chǎn)批次
科學(xué)的基礎(chǔ)或指南有規(guī)定時，可只采用小規(guī)模生產(chǎn)進行驗證（如，病毒去除）
產(chǎn)品及工藝中可能引入的污染（如從人或動物原料帶來的病毒）的去除能力也應(yīng)該進行研究。
色譜柱的生命周期的研究可以包含于小規(guī)模模型試驗的研究中，但數(shù)據(jù)需要在商業(yè)生產(chǎn)中進行確認。
對于商業(yè)生產(chǎn)的體外細胞年齡的限度應(yīng)該進行評價。請參照Q5B和Q5D。
在應(yīng)用平臺生產(chǎn)的經(jīng)驗時，要證明質(zhì)控策略的適合性
整規(guī)模的驗證數(shù)據(jù)提交時，包括生產(chǎn)場地及工藝生產(chǎn)信息。
8. 生產(chǎn)工藝開發(fā)和相關(guān)信息CTD格式的提交
采用先進方法時：沒有明確CTD體現(xiàn)位置
通常在3.2.S.2.6部分中提交。
獲得的其它信息，在CTD不同位置體現(xiàn)
申請文件以外，其它一些方面（如生命環(huán)管理，持續(xù)進步等）融入申請人的藥品質(zhì)量管理體系中。
8.1 質(zhì)量風險管理和工藝開發(fā)
質(zhì)量風險管理貫穿于工藝開發(fā)和生產(chǎn)的各個階段。
在3.2.S.2.6中進行總結(jié)，指導(dǎo)和詮釋開發(fā)時支持做出決定的一些風險評價
8.2 關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)，原因闡述: 3.2.S.2.6
研究支持性數(shù)據(jù):包含在CTD格式的其它部分
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的和制劑:藥物制劑研發(fā)部分（3.2.P.2.1，制劑的組分）
8.3 設(shè)計空間
作為工藝元素--工藝和工藝控制的部分（3.2.S.2.2）
另外信息--在關(guān)鍵步驟和中間體部分（3.2.S.2.4）
總結(jié)和描述工藝研發(fā)中設(shè)計空間:工藝研發(fā)部分(3.2.S.2.6)
設(shè)計空間和整體質(zhì)控策略的關(guān)系:質(zhì)量標準說明(3.2.S.4.5)
8.4 質(zhì)控策略
綜合整體的原料質(zhì)控策略:質(zhì)量標準說明（3.2.S.4.5）
其它詳細的信息:
物料的控制、過程控制、及原料藥的質(zhì)量控制仍然需要在相應(yīng)的部分提供(如 3.2.S.2.2部分、3.2.S.2.3部分、和3.2.S.2.4部分)。
質(zhì)控策略的發(fā)展過程也應(yīng)該在工藝研發(fā)這部分提供 (3.2.S.2.6)
9. 生命周期管理
ICH Q10的生命周期階段科學(xué)地和基于風險管理--整個產(chǎn)品生命持續(xù)進步
知識管理--貫穿研發(fā)階段、商業(yè)生產(chǎn)階段直至停止
工藝的發(fā)展和改進-持續(xù)的過程
質(zhì)量回顧--重要工具：
可以用來進一步提高對工藝的理解和工藝的性能
進一步調(diào)整質(zhì)控策略以保證原料藥的質(zhì)量
系統(tǒng)的知識管理--共享
以后的某些變更如何控制：生物制品的工藝參數(shù)如何管理，見例2.
變更--應(yīng)將變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行評價
所有的變更應(yīng)該是內(nèi)部質(zhì)量體系管理的一部分。在設(shè)計空間內(nèi)移動，不需要申報變更
變更涉及到申報資料時，應(yīng)該按照要求進行申。
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