研究發現Setd2對3型天然淋巴細胞亞群的表觀和轉錄調控機制
中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究組合作研究探索了Setd2對3型天然淋巴細胞亞群的表觀和轉錄調控機制。
Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動物組蛋白H3亞基36位賴氨酸（H3K36）甲基轉移酶，可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3，是表觀遺傳中的重要調控分子。3型天然淋巴細胞（Group 3 innate lymphoid cells，ILC3）是大量存在于腸道的一群固有免疫細胞，按照表面蛋白NKp46和CCR6可以進一步劃分為三個亞群，分別是：NKp46+ILC3、雙陰性（DN）ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三個亞群在轉錄因子表達、細胞因子分泌、空間定位等具有表型和功能上的異質性，在腸道感染、炎癥性疾病和腫瘤等疾病中發揮重要調控作用。雖然對于ILC3亞群分化的轉錄調控機制已有一些報道，但影響組蛋白、DNA修飾的表觀遺傳機制是否以及如何參與ILC3的分化和功能仍不清楚。
研究發現Setd2可以維持小鼠腸道ILC3的自穩態并對ILC3的亞群分布和功能有調控作用，進而影響RORγt+調節性T細胞（Treg）和腸道免疫應答。Setd2的缺失會導致總ILC3細胞自身豐度的減少，同時NKp46+ILC3亞群會呈現比例增加，且高表達細胞毒性相關分子（主要為Granzyme A和Granzyme C），且在體內抑制黑色素瘤的生長。
另一方面，Setd2缺失的CCR6+ILC3亞群呈現細胞數減少和功能下降，同時伴隨腸道孤立腸淋巴組織（Solitary intestinal lymphoid tissue，SILT）形成缺陷。適應性免疫系統重建實驗發現在ILC3中特異性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于腸道炎癥并伴隨RORγt+Treg的穩態維持缺陷。
Treg是具有免疫抑制功能的輔助性T細胞亞群，腸道中較為富集的、可由腸道微生物誘導產生的RORγt+Treg是一群高表達IL-10 、具有免疫抑制功能的Treg亞群，對抑制腸道炎癥有關鍵作用。RORγt+Treg的穩態維持缺陷可能是由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低，繼而導致CD11b+CD103+樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）減少導致的。
研究人員進一步通過ATAC-seq的手段發現Setd2可通過影響ILC3亞群的染色質可及性從而調控基因表達。該工作初步探索、關聯了調控ILC3亞群分化和功能的表觀機制和轉錄機制。
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