合成多肽專題研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要
一、背景
近幾年來，申報(bào)的合成多肽類新藥越來越多，如依降鈣素、丙氨瑞林、胸腺五肽、胸腺素α1、奧曲肽、生長抑素等品種。這類新藥與普通的化學(xué)藥品在合成、結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的要求均不完全相同，并且我們的藥學(xué)審評(píng)人員均未從事過這方面的研究工作。
以前對(duì)于此類品種的審評(píng)，都是通過專家審評(píng)會(huì)的形式進(jìn)行。但是隨著此類品種的增多，以及逐步向"內(nèi)審"過渡的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移，這種模式已很難適應(yīng)新的形式。為解決這一矛盾，我們召開了這次專題研討會(huì)，目的主要是針對(duì)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的一些共性問題，組織有關(guān)專家，在充分討論的基礎(chǔ)上，制訂一些可行的技術(shù)要求，以給中心的技術(shù)審評(píng)人員在審評(píng)時(shí)提供參考。
另外，通過這次研討，也可以彌補(bǔ)我們內(nèi)部的審評(píng)人員在多肽類藥物審評(píng)方面的一些不足，以為逐步向'內(nèi)審'過渡做一些技術(shù)準(zhǔn)備。
基于上述指導(dǎo)思想，會(huì)前，經(jīng)過化藥及生物制品室的藥學(xué)組與生物制品的全體人員的討論，提出了這次研討會(huì)需討論的議題，并將這些問題在發(fā)會(huì)議通知時(shí)就一并轉(zhuǎn)發(fā)給與會(huì)專家，使專家能在會(huì)前有比較充分的準(zhǔn)備。
此外，為保證會(huì)議的質(zhì)量，會(huì)議聯(lián)系人還與其中的幾位專家進(jìn)行了比較充分的電話交流，并上網(wǎng)下載了美國FDA有關(guān)合成多肽的指導(dǎo)原則，全文翻譯成中文，事先發(fā)給專家，供其參考。
二、會(huì)議議程
1．首先中心聯(lián)系人介紹會(huì)議背景和議題。2．由魯桂琛、彭師奇教授分別介紹了固相合成及液相合成多肽的基本概況。3．專家就會(huì)議議題進(jìn)行討論。
三、會(huì)議結(jié)論
通過專家和藥審中心有關(guān)審評(píng)人員的充分討論，形成了以下意見：合成多肽類藥物藥學(xué)技術(shù)審評(píng)要求或要點(diǎn)（討論稿）
（一）合成方面
1．一般的合成方法。合成方法一般分為液相法與固相法，兩法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。
2．反應(yīng)進(jìn)程的控制方法。液相法屬于常規(guī)的有機(jī)合成，一般采用TLC法控制，應(yīng)注意采用多種展開系統(tǒng)。固相法一般采用茚三酮試劑等定性方法控制，為保險(xiǎn)起見，應(yīng)每隔約5個(gè)肽鍵用苦味酸等定量方法控制反應(yīng)進(jìn)程。
3．中間體純度的控制方法。液相法：主要指標(biāo)有熔點(diǎn)、比旋度、質(zhì)譜、TLC（酸性及堿性等多種展開系統(tǒng)）。固相法：一般不需要控制中間體純度，但在合成較長肽鏈時(shí)，為保險(xiǎn)起見，可每隔約5個(gè)肽鍵測定氨基酸序列。
4．外消旋化的控制以及外消旋化的監(jiān)測方法。控制方法有多種，視具體情況而定，但固相法一般很少發(fā)生外消旋化且在合成中較難監(jiān)測外消旋的發(fā)生。
5．終產(chǎn)品的純化方法、可能的批量。先用凝膠柱脫鹽，然后再用制備型HPLC純化，所用方法與粗品的純度密切相關(guān)，純度較高的粗品也可直接用中壓凝膠柱純化。
（二）結(jié)構(gòu)確證方面
液相合成及固相合成的多肽，在結(jié)構(gòu)確證方面兩者的要求基本一致。紫外：一般不使用此方法，但對(duì)有生色團(tuán)的小肽有一定意義。紅外：適用于小肽（3肽以下）、擬肽等。核磁共振：可用于小肽的結(jié)構(gòu)確證。質(zhì)譜：是非常重要的結(jié)構(gòu)確證手段。
其它：采用多種流動(dòng)相測HPLC，測比旋度，測氨基酸組成，如每步中間體均測定了質(zhì)譜，則不必進(jìn)行測序。如有半胱氨酸，應(yīng)確證是氧化態(tài)或還原態(tài)，如有多個(gè)半胱氨酸，還應(yīng)確證二硫鍵的正確連接位點(diǎn)。20個(gè)氨基酸以上的肽，可根據(jù)結(jié)構(gòu)選擇適當(dāng)?shù)拿阜纸夂螅|(zhì)譜測肽圖。
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面
應(yīng)重視方法學(xué)研究，如HPLC的系統(tǒng)適應(yīng)性等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般包括：純肽含量、鑒別（TLC及HPLC）、比旋度、280nm左右的溶液吸收度（對(duì)于含芳香氨基酸者）、氨基酸分析、HPLC純度（單個(gè)及總雜質(zhì)）。一般不要求檢查重金屬和殘留溶劑或降低對(duì)殘留溶劑的要求。一類新藥要求檢測生物活性。
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