脂肪細胞凋亡與肥胖的關系
自從1972年Kerr等首次提出凋亡的概念以來，人們對這一大多數細胞所經歷的基因控制的程序性死亡過程進行了深入的研究。明確了其組織學改變包括形態生化等方面的特征及其檢測方法，并在其影響因素以及遺傳學和分子機制等方面也取得了很大進展。許多組織的凋亡失調可引起相應的疾病。而脂肪組織由于其細胞核 -漿比值較小，且細胞漿中的大量脂滴可阻止與凋亡有關的胞漿的改變(如皺縮以及凋亡小體形成)，用現有的方法很難檢測出少量的脂肪細胞的凋亡并進行比較，故對脂肪組織凋亡的研究起步甚晚。本文擬對近年來脂肪細胞凋亡研究進展及其與肥胖的關系作一綜述。
早在1983年Sjostro和Miller等就提出明顯的體重下降不僅包括脂肪細胞體積的減小，也包括脂肪細胞數目的減少，但并未證明細胞數目減少通過何種機制發生。1994年Prins等首次證明人類的脂肪細胞在體外培養時可由于生長因子缺乏或輕微熱損傷而導致凋亡，由此闡明了正常的脂肪細胞在體內數目減少的可能的分子機制。1997年Prins等再次證明前脂肪細胞在體外經腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導后亦可發生凋亡。許多學者對脂肪細胞凋亡 這一過程及其影響因素進行了更深入的研究。
一、兩種異常情況下可見明顯的脂肪細胞的凋亡
由于正常情況下脂肪細胞的凋亡率很低(<1%)，且由于脂肪細胞固有的特征(核-漿比低，胞漿含有較多脂滴)，用形態學和生化的方法很難精確地檢測并定量比較。但在兩種情況下可見較明顯高于對照組的脂肪細胞的凋亡。一種是長期饑餓和吸收不良的臨床狀態，導致組織生長因子及能量缺乏，而后兩者是刺激凋亡的因素。此種情況常伴隨脂肪儲存的明顯減少。另一種情況是患惡性腫瘤時。此時，腫瘤細胞產生的細胞因子及腫瘤相關基因的表達可能對這一過程起了促進作用。惡液質誘導脂肪細胞凋亡的機制尚有待證實，但TNF-α是一個可能的誘導因素。有實驗證明TNF-α在體外可誘導人類前脂肪細胞、脂肪細胞及小鼠胚胎的棕色脂肪細胞發生凋亡。前兩者的凋亡指數分別為5%和25%，明顯高于對照組(0%～2.5%)。
二、與脂肪細胞凋亡有關的因子
1.脂肪組織局部的作用因子：
(1)過氧化物增殖因子激活的受體-γ(PPAR-γ)及其配體：PPAR-γ是目前所知唯一在脂肪組織中高水平表達的轉錄 因子，是核激素受體超家族成員。它介導特異性脂肪基因的表達，激活脂肪細胞分化的程序。它以兩種形式存在于細胞內(去磷酸化的和磷酸化)。磷酸化的PPAR-γ通過轉錄活性的衰減具有抗脂肪生成的效應[7]。有學者報道小鼠中樞應用肥胖抑素(Leptin)后引起脂肪細胞凋亡可能與磷酸化的PPAR-γ表達增多有關。其具體機制尚不清楚[8]。PPAR-γ主要在前脂肪細胞-脂肪細胞分化過程中發揮重要的調控作用。其天然配體是花生四烯酸的代謝產物前列腺素J2(PGJ2)，PGJ2激活PPAR-γ從而促進脂肪產生。而花生四烯酸的另一代謝產物前列腺素F2α(PGF2α)則通過激活有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAP)從而使PPAR-γ磷酸化[7]，產生抗脂肪生成的作用。肥胖和糖尿病時，血脂肪酸增高，PGF2α和PGJ2信號的平衡與否可能對肥胖和糖尿病的發展起一定作用。并提示飲食可能對脂肪細胞數目的調節有直接作用。
(2)類視黃醇(retinoids)：類視黃醇是天然的和合成的維生素A的類似物。視黃酸(retinoic acid)誘導產生抑制分化的基因產物，在去脂血清中，誘導脂肪細胞發生凋亡[9]。這種凋亡是由于去脂血清造成PPAR-γ缺乏激活物引起還是由于類視黃醇的作用亦或二者兼有尚不清楚。這一發現進一步表明飲食成分可能對脂肪細胞數目的調節有直接作用。
(3)TNF-α：TNF-α可由人類的前脂肪細胞和脂肪細胞產生，它對脂肪組織的代謝起重要作用。包括抑制脂肪生成;促進脂肪溶解;誘導產生Leptin;引起胰島素抑制;抑制前脂肪細胞的分化等。已證明TNF-α在體外、體內(例如患惡性腫瘤)均可誘導前脂肪細胞和脂肪細胞發生凋亡[4]。其機制可能為TNF-α與細胞表面的受體結合，激活了細胞內的蛋白酶(主要為凋亡蛋白酶)從而引起級聯反應所致[10]。
(4)生長因子：體內、體外缺乏生長因子(主要是IGF-I)時，均可誘導脂肪細胞凋亡[3]。在實驗中缺乏血清的培養基(缺乏生長因子)由于除去了細胞生存所必須的營養因子而使凋亡率增加[11]。
(5)另有一些抑制凋亡的因子如胰島素。由實驗造成低胰島素血癥時，有脂肪細胞數目的減少，可能是由于凋亡增加所致。這點與已知的胰島素在其他情況下有抗凋亡作用相一致[12]。
2.中樞作用因子：
(1)Leptin是脂肪細胞產生的一種肽類激素，它可能作用于下丘腦的相應受體從而發揮其調節脂肪組織代謝及脂肪細胞數目的作用。Leptin對脂肪細胞的分解代謝無直接作用，這一點可由目前為止在脂肪組織中尚未發現Leptin的受體而支持[13]。盡管Leptin對脂肪組織的體積有重要調節作用，尚未發現它對脂肪細胞的數目有直接效應。1998年Qian等對小鼠顱內應用(ICV)Leptin后，脂肪組織顯示明顯的凋亡特征性改變，而對照組的以及顱外Leptin治療后無此改變。該實驗表明脂肪細胞產生的Leptin，通過對中樞(下丘腦)的作用，激發了另一個信號系統，從而誘導了脂肪細胞的凋亡。介導這一過程的信號途徑尚不清楚。以后的研究發現ICV Leptin治療后的小鼠脂肪組織中PPAR-γ(尤其是磷酸化的)在幼鼠和年老的小鼠中均明顯增高。線粒體解偶聯蛋白-2(UCP2)在年老小鼠增高，在幼鼠表達低下，而TNF-α在兩種小鼠均低下。作者認為Leptin誘導的脂肪細胞的凋亡可能與PPAR-γ有關。而UCP2和TNF-α則在Leptin誘導的脂肪溶解過程中發揮明顯作用。并提出了一個假說：Leptin誘導的信號導致PPAR-γ磷酸化，是脂肪細胞凋亡信號傳導過程中的重要一步。
(2)類胰高血糖素-1、5-羥色胺和神經肽Y在能量平衡以及肥胖中亦發揮一定效應。干預上述三種分子的中樞信號途徑可誘導體重改變，但它們對脂肪細胞數目的直接作用尚未發現。
三、脂肪細胞凋亡相關基因
凋亡是一個基因控制的程序性的過程，受到促凋亡基因和抗凋亡基因的調控。有報道肥胖時棕色脂肪細胞凋亡增加，此效應可被去甲腎上腺素抑制，使凋亡減少。在體外用TNF-α和去血清培養誘導遺傳性肥胖鼠棕色脂肪細胞凋亡，并用去甲腎上腺素對抗該作用，同時檢測Bcl-2/Bax(抗凋亡基因/促凋亡基因)表達產物的比率，結果發現去除血清可使Bcl-2/Bax下降，而去甲腎上腺素則提高Bcl-2/Bax的比率。TNF-α對該比率無影響。說明棕色脂肪細胞的凋亡與Bcl-2家族有關。關于白色脂肪組織的凋亡與相關的凋亡基因的關系尚未見報道。
四、脂肪細胞凋亡與肥胖
肥胖不僅是脂肪細胞體積的增大，也包括脂肪細胞數目的增加。脂肪細胞體積的改變主要通過脂肪生成或脂肪溶解作用，該過程已基本明確。脂肪細胞數目的改變包括前脂肪細胞增殖、分化過度或前脂肪細胞、脂肪細胞的凋亡或去分化。凋亡的異常與許多疾病密切相關，肥胖時，脂肪細胞數目的增加與凋亡不足是否有關尚不得而知，鑒于肥胖者血脂肪酸一般偏高，而脂肪酸的代謝產物PGJ2和PGF2α則分別具有激活PPAR-γ促進脂肪生成和使PPAR-γ磷酸化，抗脂肪生成，并可能導致脂肪細胞凋亡增加的作用。PGJ2和PGF2α兩種信號的平衡對肥胖的影響作用尚有待進一步研究。肥胖者血中Leptin，TNF-α等一系列與凋亡相關的因子常明顯高于正常。脂肪細胞產生TNF-α增加有可能是一種保護性反應機制，TNF-α可誘導脂肪細胞凋亡，也許從某種程度上限制了個體潛在性的體重增加。ICV應用Leptin 后凋亡增加，且可能與PPAR-γ的磷酸化水平有關。部分肥胖者雖然血中Leptin增高，但中樞對Leptin卻不敏感，也有可能會干擾Leptin誘導凋亡的信號系統，從而使PPAR-γ的磷酸化水平失衡，導致凋亡異常。進一步研究脂肪細胞凋亡與肥胖的關系將對肥胖的發病機理及治療提供又一重要的依據。
本綜述重點論述了脂肪細胞凋亡的研究概況以及多種因子對其凋亡的影響。由于機體對脂肪細胞凋亡 的調節是一網絡信號系統，進一步闡明各因子在該信號系統中的作用及其相互關系、中介物質對全面綜合調控這一過程至為重要。肥胖癥患者血中某些與凋亡相關的因子異于正常，但肥胖癥是否存在凋亡異常尚屬未知，應對此作進一步的研究。
