PI3K-Akt信號通路的抑制位點

PI3K和其下游分子 所轉導的抗凋亡信號已經成為藥物研究領域的焦點, 目前用于抑制該信號通路的策略主要有以下幾個方面:

1.發展和應用小分子 抑制劑

目前已經發現了該信號通路中多種激酶的小分子抑制劑(small molecule inhibitors, SMIs), Wortmannin和LY294002是兩種廣泛應用的PI3K抑制劑, 他們特異性抑制PI3Kp110亞單位的催化活性, 但這兩種抑制劑因其對細胞的毒性作用目前還都限于體外研究, 尚未發展到臨床應用. 最近又發現了Akt的抑制劑1L-6-hydroxymethyl-chiro-inositol 2-(R)-2-Omethyl-3-O-octadecylcarbonate, 其選擇性抑制Akt的IC50值大約是5 μm, 明顯小于其抑制PI3K的IC50值90 μm; 酪氨酸磷酸化抑制劑AG597是Bcr-Abl染色體轉位基因產物的特異抑制劑, 與慢性粒細胞性白血病的發展相關, 研究發現AG597能導致Akt去磷酸化而失活; 最近發現KP372-1能夠抑制甲狀腺癌細胞中Akt的活化以及細胞增殖誘導細胞凋亡. p70S6K是PI3K-Akt信號通路的另一可行性靶點, 免疫 抑制劑Rapamycin(RPM)廣泛應用于臨床器官移植中, 研究發現, RPM能夠使p70S6K去磷酸化而抑制該激酶的活性, 從而抑制腫瘤細胞的生長, 目前已經在多種PTEN突變和/或PI3K-Akt通路活性上調的人類腫瘤細胞系中觀察到RPM的選擇性抗腫瘤活性[.

2. 反義策略

用基于質粒的反義載體進行轉染或用人工合成的反義寡核苷酸進行治療, 也已經用于干擾PI3K-Akt信號通路. 據報道, 反義cDNA的表達或用反義寡核苷酸治療能下調p85基因的表達并消除PI3K信號, 反義RNA使過表達Akt2的PCNC1細胞在裸鼠中形成腫瘤的能力明顯下降. Akt1的反義寡核苷酸在癌細胞中具有使細胞在軟瓊脂中的生長能力下降、誘導凋亡以及增加細胞對化療藥物敏感性等多種作用,在PDK1的反義寡核苷酸研究中也得到了相似的結果.

3 顯性負效應蛋白的表達

顯性負效應(dominant negative, DN)蛋白結合和抑制內源性蛋白的功能, Sonoyama et al報道, p85調節亞單位的顯性負效應蛋白Δp85的表達使Bcr-Abl轉化細胞的細胞生長速度明顯下降, p110顯性負效應蛋白的作用亦有報道. Mabuchi et al報道, 顯性負效應Akt蛋白的表達使卵巢癌細胞對化療藥紫杉醇的敏感性增加; 最近發現, 顯性負效應Akt能明顯抑制腫瘤細胞的運動性[49], 這表明顯性負效應Akt的表達能在一定程度上抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移. 此外, PI3K的信號還能通過提高磷酸酶PTEN或SHIP的活性而消除.

總之, PI3K-Akt信號通路對于細胞增殖、分化和凋亡的調節是必要的. 其組成性活化與腫瘤發生及腫瘤侵襲轉移的相關性, 提示發展小分子藥物有效抑制該通路的高活性, 將有可能提高惡性腫瘤臨床治療的效果. 目前, 對該信號通路在腫瘤侵襲轉移中的作用機制還不清楚,相信隨著對這條通路分子機制研究的深入, 在不久的將來, 以PI3K-Akt通路為靶點的小分子藥物將有望應用于腫瘤的臨床治療中.