靶向療法可導(dǎo)致肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)生變化
由加州大學(xué)舊金山分校領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在治療之前和治療期間，從轉(zhuǎn)移性肺癌患者中采集了樣本，并利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序開(kāi)展分析。通過(guò) 20,000 多個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組圖譜分析，他們揭開(kāi)了豐富而動(dòng)態(tài)的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。這項(xiàng)成果發(fā)表在《Cell》雜志上，有望改善患者的治療應(yīng)答。
加州大學(xué)舊金山分校的 Trever Bivona 及其同事在論文中寫道：“這些數(shù)據(jù)可幫助人們開(kāi)發(fā)出消除或中和殘留病的策略，從而使晚期非小細(xì)胞肺癌患者及其他實(shí)體惡性腫瘤患者產(chǎn)生更加持久的應(yīng)答。”
研究人員利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)對(duì) 30 例患者的 49 個(gè)樣本進(jìn)行分析，包括 45 個(gè)肺腺癌樣本、1 個(gè)鱗狀細(xì)胞癌樣本以及 3 個(gè)腫瘤相鄰的組織樣本。一些樣本是在治療之前采集的，另一些是在治療期間或疾病進(jìn)展時(shí)采集的。他們總共生成了 23,261 個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜。
對(duì)于約一半的活檢樣本，研究人員可檢測(cè)到臨床上已知的致癌驅(qū)動(dòng)基因。不過(guò)在部分樣本中，他們還發(fā)現(xiàn)了之前通過(guò)大塊組織檢測(cè)未鑒定出的致癌性改變。他們指出，這表明以往的大塊組織檢測(cè)可能低估了腫瘤異質(zhì)性，也解釋了完全應(yīng)答的患者為何很少。
他們還將殘留病細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜與治療前的細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)殘留病細(xì)胞表達(dá)了較低水平的增殖標(biāo)志物。同時(shí)，肺泡細(xì)胞特征的表達(dá)增加，這種特征與患者預(yù)后改善有關(guān)。研究人員指出，這表明治療會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞向原始狀態(tài)轉(zhuǎn)變，并且與 WNT/β-catenin 通路相關(guān)。這個(gè)通路參與了損傷修復(fù)，有可能成為治療靶點(diǎn)。
同樣地，研究人員還將進(jìn)展期間的樣本與治療前的樣本進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)有 900 多個(gè)基因出現(xiàn)上調(diào)。這些基因包括參與犬尿氨酸通路的基因，以及與腫瘤發(fā)生和炎癥通路相關(guān)的基因。
通過(guò)追蹤殘留病和進(jìn)展性疾病的基因表達(dá)變化，他們發(fā)現(xiàn)有 2,000 多個(gè)基因在這兩種狀態(tài)之間存在差異。總的來(lái)說(shuō)，殘留病細(xì)胞過(guò)表達(dá)的基因與肺泡細(xì)胞特征以及細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤抑制有關(guān)，而進(jìn)展性疾病的細(xì)胞過(guò)表達(dá)的基因則與侵襲、細(xì)胞間通訊、分化和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。
研究人員指出，這些結(jié)果表明醫(yī)生有望根據(jù)不同的細(xì)胞狀態(tài)來(lái)采用適當(dāng)?shù)寞煼āＫ麄冊(cè)谖闹袑懙溃骸叭绻谶m當(dāng)?shù)臅r(shí)候采用，針對(duì)特定細(xì)胞的療法或阻止其進(jìn)一步適應(yīng)的療法有望限制腫瘤繼續(xù)進(jìn)化，從而提高患者的生存率。”
