阻斷特殊蛋白的功能或有望增強(qiáng)免疫療法的效力來(lái)增強(qiáng)清除耐藥性癌細(xì)胞的能力

免疫療法能通過(guò)刺激患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞，從而就能使得部分癌癥患者的疾病快速完全緩解，這種療法在癌癥患者的治療上帶來(lái)了革命性的變革，但實(shí)際上其僅能對(duì)不到四分之一的患者發(fā)揮治療作用，因?yàn)槟[瘤非常狡猾，其能有效躲避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷名為TREM2蛋白的功能或能增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)免疫療法藥物的治療效應(yīng)，從而就有望完全消除腫瘤；相關(guān)研究結(jié)果或有望為更多癌癥患者提供一種釋放免疫療法力量的潛在新方法。

研究者M(jìn)arco Colonna說(shuō)道，從本質(zhì)上來(lái)講我們發(fā)現(xiàn)了一種能增強(qiáng)腫瘤免疫療法的新工具，抵御TREM2蛋白的抗體單獨(dú)使用時(shí)能降低特定腫瘤的生長(zhǎng)，但當(dāng)其與免疫療法藥物相結(jié)合時(shí)我們就能看到腫瘤的完全排斥反應(yīng)，目前已經(jīng)有一些抗TREM2的抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)用于其它疾病的治療，因此研究人員還必須對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行相關(guān)研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果，如果的確能發(fā)揮作用的話，后期研究者將會(huì)進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因?yàn)槟壳坝幸恍┛贵w是可用的。

T細(xì)胞能夠檢測(cè)并破壞腫瘤細(xì)胞，為了能夠存活，腫瘤會(huì)在其內(nèi)部和周圍創(chuàng)建一種抑制性的免疫微環(huán)境從而抑制免疫T細(xì)胞的活性，一種名為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法就能讓T細(xì)胞從休眠狀態(tài)下蘇醒以便能夠有效攻擊腫瘤，但如果腫瘤微環(huán)境一直處于免疫抑制性，那么單獨(dú)使用檢查點(diǎn)抑制劑或許并不足以清除腫瘤。長(zhǎng)期以來(lái)，研究者Colonna一直在阿爾茲海默病的背景下研究TREM2蛋白的功能，阿爾茲海默病的發(fā)生往往與大腦中表現(xiàn)不佳的免疫系統(tǒng)有關(guān)，如今研究人員意識(shí)到，相同類型的免疫細(xì)胞—巨噬細(xì)胞或許在腫瘤中也存在，而在腫瘤中其會(huì)產(chǎn)生TREM2蛋白并能促進(jìn)一直T細(xì)胞活性的微環(huán)境的產(chǎn)生。

當(dāng)研究者在機(jī)體中尋找TREM2蛋白所處的位點(diǎn)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，TREM2蛋白往往會(huì)在腫瘤內(nèi)部高水平表達(dá)，而在腫瘤外部則不然，因此TREM2或許能作為一種理想的靶點(diǎn)，因?yàn)槿绻邢蜃饔肨REM2的話，實(shí)際上對(duì)腫瘤周圍的健康組織影響很小。這項(xiàng)研究中，研究人員想通過(guò)研究確定是否抑制TREM2的功能就能減少免疫抑制作用并增強(qiáng)T細(xì)胞的腫瘤殺傷效力。文章中，研究人員將癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)肉瘤的發(fā)生，隨后將小鼠分為四組，在第一組中，小鼠接受阻斷TREM2的抗體；在第二組中，小鼠接受檢查點(diǎn)抑制劑療法；在第三組中，小鼠接受抗體和抑制劑療法組合；第四組則為安慰劑治療組；在僅接受安慰劑治療的小鼠中，其機(jī)體的肉瘤會(huì)穩(wěn)步增長(zhǎng)，而在接受TREM2抗體或僅檢查點(diǎn)抑制劑的小鼠中，腫瘤的生長(zhǎng)速度減緩了，甚至有些小鼠機(jī)體的腫瘤完全消失了，接受組合性療法的小鼠完全會(huì)排斥腫瘤，隨后研究人員利用結(jié)直腸癌細(xì)胞系重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到了相似的結(jié)果。

研究者分析了僅使用TREM2抗體治療的小鼠機(jī)體腫瘤中的免疫細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制性的巨噬細(xì)胞會(huì)大量缺失，而且T細(xì)胞水平較高且比較活躍，這就提示，阻斷TREM2的功能或許能有效促進(jìn)機(jī)體的抗腫瘤T細(xì)胞活性。深入研究后，研究者在多種類型的癌癥中都發(fā)現(xiàn)了攜帶TREM2的巨噬細(xì)胞，為了評(píng)估TREM2的表達(dá)和患者臨床治療結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，研究者轉(zhuǎn)向利用癌癥基因組圖譜計(jì)劃中的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌和乳腺癌中，高水平的TREM2與患者較短的存活時(shí)間直接相關(guān)。

隨后研究者將對(duì)TREM2的研究擴(kuò)展到了其它類型的癌癥中來(lái)觀察是否TREM2抑制劑能作為治療一系列癌癥的潛在療法；研究者M(jìn)olgora說(shuō)道，TREM2在超過(guò)200種癌癥和不同癌癥亞型中進(jìn)行表達(dá)，但我們僅在結(jié)腸癌、肉瘤和乳腺癌小鼠模型中進(jìn)行過(guò)分析，因此后期還需要在其它癌癥模型中進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，此外研究者還創(chuàng)建了一種攜帶人類TREM2版本的小鼠模型。下一步研究人員將會(huì)利用人類抗體在動(dòng)物模型中進(jìn)行檢測(cè)，如果成功的話，未來(lái)研究人員將會(huì)繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。