研究發現乳腺癌干細胞的調控新機制

三陰性乳腺癌 (TNBC) 缺少雌激素受體 (ER) 、孕激素受體 (PR) 和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達，是惡性程度高、易轉移、高復發和預后差的一類乳腺癌。由于缺乏有效的治療靶點，化療是TNBC主要的治療方式之一，然而化療藥物能夠殺死正在分裂的腫瘤細胞，卻不能有效作用于腫瘤干細胞，從而導致腫瘤干細胞的富集，進而產生TNBC的耐藥性。因此由腫瘤干細胞介導的耐藥性是TNBC治療的研究難點之一。

中國科學院昆明動物研究所焦保衛團隊與陳策實團隊合作，結合TNBC單細胞測序數據，鑒定了一個在乳腺癌干細胞（BCSC）中高表達的基因-SGCE。表型分析發現SGCE對于乳腺癌干細胞的自我更新不可或缺。在機制探討上，發現SGCE與E3泛素連接酶c-Cbl相互結合，SGCE缺失促進c-Cbl釋放出來而泛素化其底物蛋白EGFR，從而使得EGFR進入網格蛋白介導和巨胞飲途徑的內化，內化的EGFR進而進入溶酶體降解。EGFR的降解導致其下游通路被阻斷并最終抑制BCSC自我更新和胞外基質ECM的累積。SGCE在BCSC中高表達時，SGCE與c-Cbl相互結合，EGFR能夠正常激活其下游信號通路PI3K-AKT，促進BCSC干性維持、腫瘤細胞遷移、化療藥物和靶向EGFR抑制劑的耐藥性。 

EGFR在超過50% TNBC病人中高表達，與乳腺癌細胞增殖、轉移和BCSC的干性維持密切相關，然而EGFR的抑制劑（如吉非替尼和拉帕替尼）在乳腺癌中的臨床治療效果并不顯著。SGCE分子幫助維持BCSC中EGFR高表達，去除SGCE的表達則可以促進TNBC中的EGFR靶向治療效果，從而為EGFR與其它靶點的聯合治療提供新策略。