揭示KRAS突變肺腺癌的生長(zhǎng)依賴SLC7A11/谷胱甘肽代謝軸

RAS是人類腫瘤中突變概率最高的基因家族之一，驅(qū)動(dòng)了人類近三分之一惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。RAS基因家族的三個(gè)成員KRAS、HRAS和NRAS 編碼高度同源的Ras 小G蛋白，其中KRAS被認(rèn)為是“最壞的”癌基因，人類近20%的惡性腫瘤均伴有KRAS基因的突變。KRAS突變是肺腺癌患者不良預(yù)后的主要因素，也是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因子。

在精準(zhǔn)治療的時(shí)代，KRAS仍然是一個(gè)“難以琢磨”的靶點(diǎn)，雖然靶向KRAS（G12C）突變體的小分子藥物研發(fā)取得了階段性進(jìn)展，然而針對(duì)KRAS其他突變體的藥物研發(fā)仍舉步維艱。探究KRAS突變腫瘤的生物學(xué)特性并以分子機(jī)制為基礎(chǔ)開發(fā)靶向治療方案是該領(lǐng)域重要的研究方向。前期有研究發(fā)現(xiàn)，癌基因KRAS能夠通過多種途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝編程，包括增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解過程、重編程谷氨酰胺代謝、增強(qiáng)自噬和巨胞飲等。然而，在特定的腫瘤類型中，KRAS突變后是否直接調(diào)控代謝酶及代謝軸活性尚有待深入研究。

近日，華東師范大學(xué)劉明耀團(tuán)隊(duì)在The Journal of Clinical Investigation發(fā)表了題為Suppression of the SLC7A11/glutathione axis causes synthetic lethality in KRAS-mutant lung adenocarcinoma的研究論文，揭示了SLC7A11/谷胱甘肽代謝軸在KRAS突變肺腺癌生長(zhǎng)中的重要作用和分子機(jī)制，小分子藥物干預(yù)該代謝軸可以有效減緩KRAS突變肺腺癌的發(fā)展進(jìn)程。

研究人員首先對(duì)KRAS同源細(xì)胞株的差異代謝產(chǎn)物進(jìn)行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)KRAS突變細(xì)胞中谷胱甘肽代謝通路異常，胞內(nèi)胱氨酸和谷胱甘肽等代謝物含量明顯高于KRAS野生型細(xì)胞。胱氨酸作為谷胱甘肽最重要的限速原料決定谷胱甘肽的合成速率。研究人員隨后發(fā)現(xiàn)KRAS突變細(xì)胞攝取胞外胱氨酸的速率明顯高于KRAS野生型細(xì)胞。

細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸主要通過細(xì)胞膜表面SLC7A11/xCT（半胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體System xc-的功能亞基）轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)。分子機(jī)制研究揭示，突變活化的KRAS能明顯促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的表達(dá)，進(jìn)而激活Nrf2下游重要因子SLC7A11/xCT。臨床肺腺癌免疫組化和生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，SCL7A11/xCT在KRAS突變肺腺癌組織中特異性高表達(dá)，且與肺腺癌病理進(jìn)程顯著相關(guān)，說明SCL7A11/xCT具有重要的臨床靶向意義。為了解析KRAS突變肺腺癌對(duì)SCL7A11/xCT的依賴性，研究人員利用基因敲減或者小分子抑制劑干預(yù)SCL7A11/xCT的轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)與功能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阻斷SCL7A11/谷胱甘肽代謝軸能選擇性地抑制KRAS突變非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，提示SCL7A11/xCT是突變KRAS的潛在協(xié)同致死基因。

通過建立靶向SCL7A11/xCT的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)體系，研究人員開展小分子藥物篩選，鑒定并優(yōu)化出能有效抑制SCL7A11/xCT活性的新一代小分子抑制劑HG106。HG106能濃度和時(shí)間依賴性地降低細(xì)胞內(nèi)胱氨酸和谷胱甘肽水平，升高胞內(nèi)氧化壓力，降低線粒體膜電勢(shì)，誘發(fā)KRAS突變細(xì)胞特異性死亡。研究人員最后利用KRAS突變腫瘤細(xì)胞異種移植模型、人源肺腺癌組織異種移植瘤模型以及LSL-KrasG12D/+；Trp53flox/flox小鼠肺癌模型檢驗(yàn)HG106的體內(nèi)抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，HG106能有效抑制KRAS肺腺癌的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了荷瘤鼠生存期。本研究成果為KRAS突變肺腺癌的治療提供新思路和新手段。