揭示節(jié)食延緩衰老的機(jī)制

增齡伴隨的多器官漸進(jìn)性功能衰退，是一系列衰老相關(guān)重大疾病（如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等）的關(guān)鍵誘因。細(xì)胞種類的多樣性決定了組織器官的異質(zhì)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致各組織器官在衰老過程中呈現(xiàn)出不同的細(xì)胞及分子特性，但是傳統(tǒng)的研究技術(shù)難以精確地揭示這些細(xì)胞類型特異性的分子變化及調(diào)控規(guī)律。在衰老干預(yù)方面，卡路里限制（即節(jié)食）在多個物種中被證明是延緩衰老的重要途徑，但其組織細(xì)胞特異的具體分子機(jī)制尚不明確。

2020年2月27日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組、中國科學(xué)院基因組研究所張維綺研究組，及美國索爾克生物學(xué)研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授等合作在Cell雜志上在線發(fā)表題為Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging 的研究論文。該研究以嚙齒類動物大鼠（Rattus norvegicus）為研究對象，基于高通量單細(xì)胞和單核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，繪制了首個哺乳動物衰老和節(jié)食的多器官單細(xì)胞和單核轉(zhuǎn)錄組圖譜，從不同維度系統(tǒng)地評估了衰老和節(jié)食對機(jī)體不同類型組織細(xì)胞的影響，揭示了節(jié)食通過調(diào)節(jié)多組織的免疫炎癥通路進(jìn)而延緩衰老的新型分子機(jī)制。

該研究首次發(fā)現(xiàn)從中年期開始對大鼠進(jìn)行“七分飽”（任意進(jìn)食量70%的卡路里攝入量）干預(yù)可以降低其組織、細(xì)胞和分子水平的衰老指征，使其壽命明顯延長。研究者基于對年輕任意進(jìn)食組、年老任意進(jìn)食組和年老節(jié)食組動物的9個組織中獲取的20多萬個單細(xì)胞及細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄組分析，繪制了衰老和節(jié)食狀態(tài)下不同組織器官的分子網(wǎng)絡(luò)圖譜。基于這一圖譜，研究者從細(xì)胞類型組成、細(xì)胞類型特異性差異表達(dá)基因、核心調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞間信號通訊網(wǎng)絡(luò)等方面，全方位解析了衰老和節(jié)食對大鼠不同組織器官的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，在所有被檢測的組織中均發(fā)生了衰老相關(guān)的細(xì)胞類型組成的改變，并且這些變化中半數(shù)以上能夠被節(jié)食所抑制。其中，與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)的免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞）在年老大鼠的多種器官和組織中增加。此外，促炎型巨噬細(xì)胞相對抗炎型巨噬細(xì)胞的比例也有所增加。這些結(jié)果表明，多組織免疫炎癥壓力的升高是衰老的標(biāo)志性特征。更為重要的是，節(jié)食可以有效地逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞比例在衰老過程中的異常變化。在基因表達(dá)方面，研究者發(fā)現(xiàn)衰老在不同組織和細(xì)胞類型中均引起基因表達(dá)的明顯變化，其中超過四分之一的變化可以被節(jié)食逆轉(zhuǎn)。這些可逆轉(zhuǎn)表達(dá)的基因主要編碼炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝相關(guān)的調(diào)控蛋白和轉(zhuǎn)錄因子。其中，S100a8等炎癥相關(guān)基因在衰老大鼠的40余種細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而節(jié)食能夠在30多種細(xì)胞類型中抑制這種變化。此外，S100A8蛋白的血清含量隨衰老顯著上調(diào)，且能夠被節(jié)食逆轉(zhuǎn)，這說明該蛋白可作為衡量機(jī)體衰老程度的潛在分子標(biāo)志物。

此外，研究者發(fā)現(xiàn)衰老導(dǎo)致Ybx1基因（編碼一種調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄、剪接和翻譯的蛋白）在多種細(xì)胞類型中的表達(dá)下調(diào)，而節(jié)食可以在超過20種細(xì)胞類型中逆轉(zhuǎn)這種變化。在人及大鼠的脂肪干細(xì)胞的研究體系中，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)敲低Ybx1可以誘發(fā)干細(xì)胞增殖能力降低以及炎癥因子釋放增加等細(xì)胞衰老表型。這些結(jié)果提示Ybx1可能是介導(dǎo)多組織衰老，且受節(jié)食調(diào)控的關(guān)鍵性節(jié)點(diǎn)分子。在細(xì)胞間通訊方面，研究者構(gòu)建了細(xì)胞類型特異的配體及其受體的調(diào)控譜，發(fā)現(xiàn)衰老導(dǎo)致多種組織的細(xì)胞間通訊過載。其中，多種與免疫細(xì)胞活化相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)在衰老過程中異常增強(qiáng)，而節(jié)食可以抑制這些異常變化。這一觀察與細(xì)胞類型組成和基因表達(dá)層面上的分析所得到的結(jié)論相一致。

該研究通過多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，首次在多器官、多組織層面上系統(tǒng)地解析了機(jī)體衰老的細(xì)胞和分子變化規(guī)律，揭示了慢性炎癥是哺乳動物機(jī)體和器官衰老的共性特征，為衰老預(yù)警提供了新型生物學(xué)標(biāo)志物。同時，該研究也從系統(tǒng)生物學(xué)角度揭示了免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)在節(jié)食干預(yù)衰老進(jìn)程中的重要作用，為進(jìn)一步開發(fā)衰老及相關(guān)疾病的干預(yù)策略奠定了理論基礎(chǔ)，在科學(xué)應(yīng)對老齡化方面具有重要價值。

據(jù)悉，該項(xiàng)研究由中科院動物所、中科院生物物理所、中科院北京基因組所、中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、浙江大學(xué)、美國索爾克生物學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)合作完成。中科院動物所劉光慧研究員、曲靜研究員，中科院北京基因組研究所張維綺研究員以及美國索爾克研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授為共同通訊作者。中科院動物所馬帥助理研究員、中科院生物物理所孫淑慧助理研究員、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院耿令令副研究員以及中科院動物所宋默識研究員為并列第一作者。中科院動物所周琪院士、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院陳彪教授以及浙江大學(xué)郭國驥教授為共同高級作者。