抗抑郁藥的研發
眾所周知，糖尿病、腫瘤、自身免疫等具有巨大市場空間的熱門單品一直是市場關注的焦點。
不過，自從強生的重磅產品Spravato和Axsome的核心產品Auvelity在近幾年背靠背獲批后，以NMDA受體拮抗劑為代表的新一代抗抑郁藥物備受市場關注。
與此同時，國內藥企不再局限于仿制藥的使用，打破跨國制藥巨頭在國內抗抑郁藥市場的壟斷，也爭先恐后地推出新一代抗抑郁藥。
據世界衛生組織公開資料顯示，抑郁癥是全球常見病，全球約有2.8億人患有抑郁癥。抑郁不同于通常的情緒波動和對日常挑戰的短期情緒反應。特別是當抑郁癥復發并變得中度或重度時，它可能會成為一種嚴重的健康障礙。患者會遭受極大的痛苦，并且在工作、學校和家中表現不佳。在最壞的情況下，抑郁癥會導致自殺。
那么抗抑郁游戲經歷了什么樣的迭代呢？國內外企業參與的行業競爭模式是怎樣的？未來又會發生怎樣的“激戰”？
抗抑郁藥發展史
抑郁癥是一種常見的精神疾病，是一種病因復雜、發病率高、治愈難度大、但可以通過藥物治療的高致殘性疾病。
主流觀點認為，抑郁癥的發病機制主要是由于人體神經遞質系統失調，因此研究人員開發了各種抗抑郁藥。
自 1950 年代單胺氧化酶抑制劑 (MAOI) 出現以來，抗抑郁藥經歷了多次產品迭代。
1. 機遇與啟示：第一代抗抑郁藥
雖然抑郁癥對人類健康的危害早在古希臘就有記載，但直到最近，現代醫學對付精神疾病的手段還非常有限。直到 1954 年，第一個抗抑郁化合物異丙煙肼才被幾位肺科醫生意外發現。這種單胺氧化酶 (MAOI) 抑制劑 (MAOI) 最初用于治療結核病。臨床試驗沒有發現效果，但令人驚訝的是，人們發現異丙煙肼有提高患者精力的“副作用”。不幸的是，在抗抑郁藥臨床試驗成功并在抑郁癥患者中廣泛使用后不久，異丙煙肼因發現肝毒性而不得不停藥。幸運的是，在1957年，另一種根據MAOI思想開發的抗抑郁藥丙咪嗪這種具有三環結構的化合物很快獲得了成功。丙咪嗪對60-70%的抑郁癥患者有效，至今仍是精神科醫生常用的治療方法之一。
制藥行業的傳統經驗認為，許多偶然發現的藥物，由于其作用機制復雜，通常會產生多種毒副作用。服用第一代抗抑郁藥的患者通常會出現不良副作用，例如心跳加快且不規則、口干、便秘、直立性低血壓和嗜睡。正因為如此，研究人員不斷合成和篩選異丙煙肼和丙咪嗪的各種類似物，以減少這些副作用。
與此同時，基礎醫學研究人員正在深入研究這些藥物的作用機制。 20 世紀 50 年代后期以來，大量關于抑郁癥的神經化學研究成果豐碩，導致兩種單胺類神經遞質去甲腎上腺素和多巴胺的重新發現，以研究人員 Julius Axelrod 和 Ulf von Euler 為代表，他們獲得了諾貝爾生理學或醫學獎1970 年和 2000 年的 Arvid Carlsson。
在正常生理條件下，突觸后神經元要持續感受突觸前神經元的動作電位，突觸前神經元釋放的神經遞質必須從突觸間隙釋放出來。由于神經遞質通過擴散緩慢離開突觸間隙，因此神經系統也有兩種快速清除神經遞質的機制，要么利用突觸間隙中的特定代謝酶原位降解（例如，MAO負責單胺氧化酶對神經遞質的降解） ) 或通過突觸前神經元或神經膠質細胞質膜上的特定轉運蛋白進行再循環。
在抑郁癥的病理條件下，參與情緒調節的神經遞質在將信號傳遞到突觸后神經元方面可能效率較低，并且可能不需要從突觸間隙迅速移除。沿著這一思路的后續研究發現，MAOIs 和三環類抗抑郁藥 (TCAs) 都可以增加突觸間隙中單胺類神經遞質的有效濃度。 MAOI 抑制負責分解突觸間隙中的單胺神經遞質的 MAO 酶，而 TCA 抑制去甲腎上腺素和血清素（5-HT，也稱為血清素）再攝取到神經系統中。這導致研究人員認為，抑郁癥的主要致病機制之一是患者大腦中可有效利用的單胺類神經遞質濃度顯著降低。這個理論被稱為“抑郁癥的單胺假說”。
