雜環(huán)化合物和生物堿-- 雜環(huán)化合物
第十九章 雜環(huán)化合物和生物堿
雜環(huán)化合物在自然界分布很廣，其數(shù)量幾乎占已知有機化合物的三分之一，用途也很多。許多重要的物質(zhì)如葉綠素、血紅素、核酸以及臨床應(yīng)用的一些有顯著療效的天然藥物和合成藥物等，都含有雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)。生物堿多是中草藥的有效成分，絕大多數(shù)是含氮的雜環(huán)化合物。本章內(nèi)容與醫(yī)學(xué)關(guān)系密切，具有重要意義。
第一節(jié) 雜環(huán)化合物
在環(huán)狀有機化合物中，組成環(huán)的原子除碳原子外，還有其它非碳原子時，這類化合物稱為雜環(huán)化合物。這些非碳原子叫做雜原子，常見的雜原子有氮、氧、硫。
根據(jù)以上定義，雜環(huán)化合物似乎應(yīng)包括內(nèi)酯、交酯和環(huán)狀酸酐等，但由于它們與相應(yīng)的開鏈化合物性質(zhì)相似，又容易開環(huán)變成開鏈化合物，所以不包括在雜環(huán)化合物之內(nèi)。本章主要討論那些環(huán)系比較穩(wěn)定，并且有不同程度芳香性的雜環(huán)化合物。所謂芳雜環(huán)化合物是保留芳香結(jié)構(gòu)即6π電子閉合共軛體系的雜環(huán)。這類化合物比較穩(wěn)定，不易開環(huán)，而且它們的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性與苯有相似之處，即有不同程度的芳香性，所以稱為芳雜環(huán)化合物。
一、雜環(huán)化合物的分類和命名
雜環(huán)化合物可按雜環(huán)的骨架分為單雜環(huán)和稠雜環(huán)。單雜環(huán)又按環(huán)的大小分為五元雜環(huán)和六元雜環(huán)；稠雜環(huán)按其稠合環(huán)形式分為苯稠雜環(huán)和稠雜環(huán)。如表19-1所示。
雜環(huán)化合物的命名主要采用外文譯音法，把雜環(huán)化合物的英文名稱的漢字譯音加“口”字旁表示。例如：
呋喃（furan） 吡啶（pyridine）
外文譯音法是根據(jù)國際通用名稱譯音的，使用方便，缺點是名稱和結(jié)構(gòu)之間沒有任何聯(lián)系。
雜環(huán)化合物的環(huán)上原子編號，除個別稠雜環(huán)如異喹啉外，一般從雜原子開始。
環(huán)上只有一個雜原子時，雜原子的編號為1。有時也以希臘字母α、β及γ編號，鄰近雜原子的碳原子為α位，其次為β位，再次為γ位。
當(dāng)雜環(huán)上連有-R，-X，-OH，-NH 2 等取代基時，以雜環(huán)為母體，標(biāo)明取代基位次；如果連有-CHO，-COOH，-SO 3 H等時，則把雜環(huán)作為取代基。環(huán)上有兩個或兩個以上相同雜原子時，應(yīng)從連接有氫或取代基的雜原子開始編號，并使這些雜原子所在位次的數(shù)字之和為最小。環(huán)上有不同雜原子時，則按氧、硫、氮為序編號。例如：
表19－1 常用雜環(huán)化合物的構(gòu)造式和名稱
另有特殊編號的，如嘌呤等（見表19-1）。
二、雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)
五元雜環(huán)化合物呋喃、噻吩、吡咯的結(jié)構(gòu)和苯相類似。構(gòu)成環(huán)的四個碳原子和雜原子（N，S，O）均為sp2雜化狀態(tài)，它們以σ鍵相連形成一個環(huán)面。每個碳原子余下的一個p軌道有一個電子，雜原子（N，S，O）的p軌道上有一對未共用電子對。這五個p軌道都垂直于五元環(huán)的平面，相互平行重疊，構(gòu)成一個閉合共軛體系，即組成雜環(huán)的原子都在同一平面內(nèi)，而p電子云則分布在環(huán)平面的上下方，如圖19-1所示。
圖19-1 呋喃、噻吩和苯的分子結(jié)構(gòu)
從上圖可看出呋喃、噻吩、吡咯的結(jié)構(gòu)和苯結(jié)構(gòu)相似，都是6電子閉合共軛體系，因此，它們都具有一定的芳香性，即不易氧化，不易進行加成反應(yīng)，而易起親電取代反應(yīng)。由于共軛體系中的6個π電子分散在5個原子上，使整個環(huán)的π電子云密度較苯大，比苯容易發(fā)生親電取代。同時，α位上的電子云密度較大，因而親電取代反應(yīng)一般發(fā)生在此位置上，如果α位已有取代基，則發(fā)生在β位。
與苯比較，環(huán)的芳香穩(wěn)定性不如苯環(huán)，電子云密度分布也不完全平均化。由于雜原子電負(fù)性大小不同（O＞N＞S），電子云離域有差異，所以它們的芳香性強弱有差異，環(huán)的穩(wěn)定性也不同。
含有兩個雜原子（其中至少有一個氮原子）的五元雜環(huán)稱為唑。常見的有咪唑、吡唑和噻唑。
咪唑、吡唑、噻唑的電子結(jié)構(gòu)與上述幾個環(huán)系類似，同樣具有閉合的6個電子共軛體系，所以這些雜環(huán)也都具有一定的芳香性。例如，咪唑可以看作是吡咯環(huán)上氮原子的間位“-CH=”被“-N=”取代的衍生物。這個“-N=”的氮原子上未共用電子對參與環(huán)的共軛體系，可與質(zhì)子結(jié)合并保持閉合的6電子共軛體系，所以咪唑也有芳香性，并且顯弱堿性（ψKb=6.9）。
六元雜環(huán)的結(jié)構(gòu)可以吡啶為例來說明。吡啶在結(jié)構(gòu)上可看作是苯環(huán)中的-CH=被-NH=取代而成。5個碳原子和一個氮原子都是sp2雜化狀態(tài)，處于同一平面上，相互以σ鍵連接成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。每一個原子各有一個電子在p軌道上，p軌道與環(huán)平面垂直，彼此“肩并肩”重疊形成一個包括6個原子在內(nèi)的，與苯相似的閉合共軛體系。氮原子上的一對未共用電子對，占據(jù)在sp2雜化軌道上，它與環(huán)平面共平面，因而不參與環(huán)的共軛體系，不是6電子大π鍵體系的組成部分，而是以未共用電子對形式存在，如圖19-2所示。
圖19-2吡啶分子結(jié)構(gòu)
吡啶分子中的C-C鍵長（0.139-0.140nm）與苯分子中的C-C鍵長(0.140nm)相似；C-N鍵長(0.134nm)較一般的C-N鍵長(0.147nm)短，但比一般的C=N雙鍵(0.128nm)長。這說明吡啶的鍵長平均化程度較高，但并不像苯一樣是完全平均化的。所以吡啶具有芳香性。然而又由于吡啶環(huán)中氮原子的電負(fù)性大于碳原子，所以環(huán)上的最子云密度因向氮原子轉(zhuǎn)移而降低，親電取代比苯難。此環(huán)上氮原子具有與間位定位基-NO2相仿的電子效應(yīng)，鈍化作用使親電性取代較苯困難，取代基進入間位，且收率偏低。
吡啶環(huán)上的氮原子有一對未共用電子對參與6電子共軛體系，可與質(zhì)子結(jié)合，故其堿性（PKb=8.8）較吡咯(pKb=13.6)強，也比苯胺（pKb=9.3）強，能與強酸作用生成較穩(wěn)定的鹽。但比氨(pKb=4.75)弱，也比脂肪叔胺（三甲胺的pKb=4.22）弱。原因在于吡啶環(huán)上未參與共軛體系的這一對未共用電子對處于sp2雜化軌道上，其s成分較sp3雜化軌道多，受原子核束縛強，因而較難與H+結(jié)合。
吡啶與水能以任意比例混溶，同時又能溶解大多數(shù)極性及非極性有機化合物，它是一個良好的溶劑。吡啶具有高水溶性的原因，除分子極性外，是由于其氮原子上一對未參與環(huán)共軛體系的未共用電子對與水分子易形成氫鍵。而吡啶、呋喃和噻吩雜原子的未共用電子對是6電子閉合共軛體系的組成部分，失去形成氫鍵的條件，因此難溶于水。
三、重要的雜環(huán)化合物及其衍生物
（一）吡咯、咪唑及其衍生物
吡咯存在于煤焦油和骨焦油中，為無色液體，沸點131℃。吡喀的蒸氣可使浸有鹽酸的松木片產(chǎn)生紅色，稱為吡咯的松木片反應(yīng)。
吡咯的衍生物廣泛分布于自然界，葉綠素、血紅素、維生素B12及許多生物堿中都含有吡咯環(huán)。
四個吡咯環(huán)的α碳原子通過四個次甲基（-CH=）交替連接構(gòu)成的大環(huán)叫卟吩環(huán)，舊稱環(huán)。卟吩的成環(huán)原子都在同一平面上，是一個復(fù)雜的共軛體系。卟吩本身在自然界中不存在，它的取代物稱為卟啉類化合物，卻廣泛存在。卟吩能以共價鍵和配位鍵與不同的金屬原子結(jié)合，如血紅素的分子結(jié)構(gòu)中結(jié)合的是亞鐵原子。
血紅素與蛋白質(zhì)結(jié)合成為血紅蛋白，存在于哺乳動物的紅細(xì)胞中，是運輸氧氣的物質(zhì)。
卟吩 血紅素
咪唑的衍生物廣泛存在于自然界，如 蛋白質(zhì)組 成成分之一的組氨酸。組氨酸經(jīng)酶的作用或體內(nèi)分解，可脫羧變成組胺。
組氨酸組胺
組胺有收縮血管的作用。人體內(nèi)組胺含量過多時會發(fā)生過敏反應(yīng)。
（二）吡啶的重要衍生物
吡啶的重要衍生物有煙酸、煙酰胺、異煙肼等。
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