小RNA與蛋白質(zhì)的相互作用

劉默芳*，王恩多

(中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200031)

摘　要：小分子調(diào)控RNA，包括siRNA (small interfering RNA)、miRNA (microRNA)和piRNA (piwi interacting RNA)、hsRNA (heterochromatin associated small RNA)等，是當(dāng)前生命科學(xué)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。越來越多的證據(jù)表明，這些小分子RNA 存在于幾乎所有較高等的真核生物細(xì)胞中，對(duì)生物體具有非常重要的調(diào)控功能。它們通過各種序列特異性的RNA 基因沉默作用，包括RNA 干擾 (RNAi)、翻譯抑制、異染色質(zhì)形成等，調(diào)控諸如生長(zhǎng)發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、沉默轉(zhuǎn)座子等各種各樣的細(xì)胞進(jìn)程。隨著對(duì)這些小分子調(diào)控RNA 的發(fā)現(xiàn)，一些RNase III 酶家族成員、Argonaute 蛋白質(zhì)家族成員及RNA 結(jié)合蛋白質(zhì)等先后被鑒定為小RNA 的胞內(nèi)蛋白質(zhì)合作者，參與小RNA 的加工成熟和在細(xì)胞內(nèi)行使功能。本綜述簡(jiǎn)介一些RNA 沉默作用途徑中重要組分的結(jié)構(gòu)和功能的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：小分子調(diào)控RNA；RNA 基因沉默；Drosha；Dicer；Argonaute；Piwi；小RNA 結(jié)合蛋白

中圖分類號(hào)：Q522;Q51　　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

生命科學(xué) Chinese Bulletin of Life Sciences 第20 卷 第2 期 2008 年4 月

Small RNAs and proteins in RNA silencing pathways
LIU Mo-fang*, WANG En-duo
(State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Small regulatory RNAs, including siRNA (short interfering RNA), miRNA (microRNA), piRNA (piwi interacting RNA), and hsRNA (heterochromatin associated small RNA), have been the hot frontier of life sciences in the past few years, and it is becoming more and more apparent that these small molecules have key regulatory functions. Small RNAs trigger various forms of sequence specific gene silencing, commonly referred to as RNA silencing, such as RNA interference (RNAi), translational repression, and heterochromatin formation in all higher eukaryotes and play important roles in cellular processes as diverse as development, stress response, or transposon silencing. Soon after the discovery of small regulatory RNAs, members of the RNase III family and Argonaute protein family, some RNA binding proteins, and etc., were identified as their major cellular protein interactors and involved in the biogenesis and various cellular functions of small RNAs. This review summaries the understanding of the structures and functions of the important components in small RNA-induced gene-silencing pathways.
Key words: small regulatory RNA; RNA gene silencing; Drosha; Dicer; Argonaute; Piwi; small RNA binding protein

在真核生物中，小分子非編碼RNA 引發(fā)一系列序列特異性的基因表達(dá)負(fù)調(diào)控作用，包括RNA干擾(RNAi)、翻譯抑制和異染色質(zhì)形成等，這一現(xiàn)象被稱為RNA 基因沉默作用[1-3]。RNA 沉默作用的發(fā)揮離不開參與小RNA生成和作用的一系列蛋白質(zhì)因子。在過去的幾年中，通過對(duì)這些小RNA 相互作用蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的研究，對(duì)小RNA生成和作用的分子機(jī)制、生物學(xué)功能等方面的研究都取得了諸多突破性的進(jìn)展。

1　siRNA/miRNA作用途徑中的蛋白質(zhì)因子
siRNA和miRNA是最早被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)的小分子調(diào)控RNA。它們有許多共同之處，如：大小都約為22 nt；都經(jīng)過RNase III 家族酶加工成熟；都是在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)調(diào)控基因表達(dá)；作用途徑共享多種蛋白質(zhì)因子。兩者主要的區(qū)別在于起源上： miRNA 是內(nèi)源性的，從編碼miRNA 的基因轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)鏈初始miRNA (pri-miRNA)，分別在核內(nèi)和胞漿經(jīng)兩步加工形成；siRNA 則是從內(nèi)源或外源的dsRNA 前體中生成，在胞漿內(nèi)加工成熟，不需要Drosha 等細(xì)胞核內(nèi)因子參與。此外，siRNA引發(fā)mRNA的降解，而動(dòng)物miRNA 主要抑制mRNA 的翻譯。

1.1　Drosha 及其輔助蛋白質(zhì)　Drosha 負(fù)責(zé)pr imiRNA核內(nèi)加工，屬于RNase III 家族第II 亞家族中的一種酶，其特征是C- 端有2 個(gè)RIII 結(jié)構(gòu)域和1個(gè)dsRNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域(double strands RNA binding domain，dsRBD)，N- 端帶有一長(zhǎng)肽段[4]。人Drosha含有1 374 個(gè)氨基酸殘基，N- 端有2 個(gè)可能參與蛋白質(zhì)- 蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域，分別是脯氨酸富集區(qū)和絲氨酸- 精氨酸富集結(jié)構(gòu)域，后者在參與RNA代謝和剪接的蛋白質(zhì)因子中普遍存在[5,6]。除了加工pri-miRNA 外，人Drosha 與E.coli RNase III相似，也參與加工高級(jí)結(jié)構(gòu)化的rRNA 前體[5]。

在哺乳動(dòng)物中僅有Drosha 不能將長(zhǎng)pri-miRNA加工成70 nt 左右的前體miRNA (pre-miRNA)形式，還必需有dsRNA 結(jié)合蛋白DGCR8 參與才能進(jìn)行該反應(yīng)， DGCR8 在DiGeorge綜合征(一種致命性先天病癥，其特征是無胸腺、甲狀旁腺功能減退和心臟缺陷)中缺失，其果蠅同源物被稱為Pasha[7,8]。此外，還有多種RNA 結(jié)合蛋白，包括RNA 解旋酶、dsRNA 結(jié)合蛋白、Ewing 肉瘤家族蛋白及一些核蛋白等，可能參與調(diào)節(jié)pri-miRNA 的核內(nèi)加工[7]。生成的pre-miRNA由核膜上的Exportin-5轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中，進(jìn)一步被Dicer 酶加工[9]。Exportin-5同時(shí)還介導(dǎo)tRNA、腺病毒VA1 等非編碼RNA的核輸出[ 10 ]。

1.2　Dicer 及其輔助蛋白質(zhì)　siRNA/miRNA 的成熟是RNase III家族第III亞家族酶――Dicer加工完成[11]。哺乳動(dòng)物Dicer 是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量約200 000 的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)[12,13]，通常含有6 個(gè)結(jié)構(gòu)域，它們是：1 個(gè)RNA 解旋酶―― DEXH 盒子、1 個(gè)含結(jié)合dsRNA 折疊的DUF283、1 個(gè)結(jié)合dsRNA 末端的PAZ、2 個(gè)RIII 和1 個(gè)dsRNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。

PAZ 結(jié)構(gòu)域同時(shí)存在于構(gòu)成RNA 沉默復(fù)合物的Argonaute (Ago)蛋白質(zhì)家族中，事實(shí)上，PAZ 就取名于3 個(gè)主要的Ago 蛋白質(zhì)，即Piwi、Ago 和Zwille[12]。賈第蟲Dicer 僅有1 個(gè)PAZ、2 個(gè)RIII 結(jié)構(gòu)域[13]，比哺乳動(dòng)物Dicer 要小得多，但在體外卻有正常的裁剪活性。對(duì)賈第蟲Dicer 晶體結(jié)構(gòu)的研究揭示了 Dicer 制造確定長(zhǎng)度小RNA的機(jī)制：Dicer 的晶體結(jié)構(gòu)外形象短柄斧，2 個(gè)RIII 結(jié)構(gòu)域構(gòu)成刃部，PAZ 結(jié)構(gòu)域構(gòu)成柄端，之間通過長(zhǎng)α 螺旋相連，相距約65%26Aring;，相當(dāng)于25nt RNA 的長(zhǎng)度[13]。

大多數(shù)脊椎動(dòng)物、尾索動(dòng)物和蠕蟲類動(dòng)物都只有1 個(gè)Dicer，而昆蟲、真菌和植物往往有多個(gè)Dicer 同系物[14]。例如，果蠅中有2 個(gè)Dicer：Dcr-1 和 Dcr-2，分別負(fù)責(zé)miRNA 和siRNA 的生成[15]。除了加工生成小RNA外，Dicer 在RNA沉默復(fù)合物的裝配中也發(fā)揮作用，雙鏈siRNA 不能在去掉Dicer 的人細(xì)胞系中引發(fā)RNAi[16]，證據(jù)表明，人Dicer 與已知的8 個(gè)人Ago 家族蛋白都有直接的相互作用[14]。

一些dsRNA 結(jié)合蛋白與Dicer 偶聯(lián)，促進(jìn) miRNA 的加工或沉默復(fù)合物的裝配。Loqs 是果蠅 Dcr-1 生成miRNA 的輔助蛋白質(zhì)因子[17,18]。重組Dcr-1 能夠獨(dú)立將pre-miRNA 加工成miRNA，但Loqs 能大大提高Dcr -1 對(duì)dsRNA 的親和力[17]。另一個(gè) dsRNA 結(jié)合蛋白R(shí)2D2，與果蠅Dcr-2 相互作用，促進(jìn)siRNA 裝配到Ago2[19]。Dcr-2 與R2D2 組成的異源二聚體能夠根據(jù)雙鏈siRNA末端的熱穩(wěn)定性選擇向?qū)ф淸20]。TRBP 是Loqs 的人源同系物，它同時(shí)與Dicer 和Ago2 相互作用，不僅影響miRNA 的加工，而且與Dicer 一起構(gòu)成沉默復(fù)合物的裝配平臺(tái)[21]。另一個(gè)人源Loqs-PACT，類似于TRBP，雖然不是pre-miRNA 加工必需的，但強(qiáng)烈地影響胞內(nèi)成熟miRNA的積累和siRNA引發(fā)RNAi的效率[22,23]。

1.3　siRNA/miRNA 沉默復(fù)合物中的蛋白質(zhì)因子　siRNA 和miRNA 都是通過RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex，RISC)負(fù)調(diào)控基因表達(dá)[24]。它們通過堿基配對(duì)，引導(dǎo)RISC 結(jié)合到靶mRNA 上，siRNA 指導(dǎo)RISC 執(zhí)行定點(diǎn)裁剪，引發(fā)靶mRNA 的降解，而大多數(shù)動(dòng)物miRNA 不直接導(dǎo)致靶mRNA 的剪切，主要是抑制翻譯，或者介導(dǎo)mRNA 的衰變，如mRNA 3' 去腺苷化、5' 脫帽，間接影響mRNA 的穩(wěn)定性[25]。

RISC 是一個(gè)由多種蛋白質(zhì)組成的大分子復(fù)合物，其核心成分是Ago 家族蛋白質(zhì)，最小的RISC 僅有Ago2 一個(gè)蛋白質(zhì)成分[26]。Ago 蛋白質(zhì)種類繁多，共同點(diǎn)是都有1 個(gè)PAZ 結(jié)構(gòu)域、1 個(gè)具有潛在RNaseH 核酸內(nèi)切酶活性的PIWI 結(jié)構(gòu)域[24,27]。大多數(shù)真核生物都有多種Ago 家族成員，不同的Ago 通常具有不同的功能[2,24,27,28]。例如，果蠅有5 個(gè)不同的 Ago 家族成員：Ago1、Ago2、Aub、Piwi 和Ago3； Ago1 與miRNA 偶聯(lián)，而Ago2 與siRNA偶聯(lián)，Ago1 和Ago2 組成Ago 亞家族 [29,30]; Aub、Piwi 和Ago3 屬于Ago 家族的PIWI 亞家族，與piRNA 偶聯(lián)。

RISC 還含有其他一些蛋白質(zhì)組分，包括Vasa 內(nèi)含子基因蛋白質(zhì)(VIG)、脆弱X 蛋白的果蠅同源物(DmFXR)、Tudor-SN、潛在的RNA 解旋酶 Dmp68 及Gemin3 等[31]。這些蛋白質(zhì)成分不是RISC 核酸酶活性必需的，可能具有其他作用，如RISC 周轉(zhuǎn)、RISC 亞細(xì)胞定位等，它們?cè)赗NAi 機(jī)器中的準(zhǔn)確功能還有待于進(jìn)一步的研究。此外，Ago 的兩個(gè)輔助蛋白：MOV10 和含有RNA識(shí)別模塊RRM 的蛋白TNRC6B/KIAA1093，它們與Ago 蛋白共定位于參與mRNA降解的胞漿P小體，介導(dǎo)miRNA誘導(dǎo)的mRNA 衰變[31]。

2　piRNA作用途徑中的蛋白質(zhì)因子
最近在生殖系細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一類新的小RNA，因它們特異性地與Ago家族的PIWI亞家族蛋白質(zhì)相互作用，被命名為piwi-RNA，簡(jiǎn)稱piRNA[32-36]。

piRNA與siRNA/miRNA有許多不同之處：

(1) piRNA 與PIWI 亞家族蛋白質(zhì)相互作用，而siRNA/miRNA 與Ago亞家族蛋白質(zhì)相互作用；

(2) siRNA/miRNA的生物合成必需RNase III 家族酶，而piRNA 的生物合成可能需要PIWI亞家族蛋白質(zhì)[37-39];

(3) piRNA長(zhǎng)度為24 － 31nt，稍長(zhǎng)于22 nt 的miRNA/siRNA；

(4) piRNA 有超過50 000 種，而miRNA 只有數(shù)百種；

(5) 大多數(shù)piRNA序列起源于基因組上20－90 kb長(zhǎng)度的DNA鏈，每條DNA鏈可能代表一個(gè)長(zhǎng)的piRNA 前體，常見DNA 雙鏈被雙向不重疊的轉(zhuǎn)錄，生成 2 個(gè)piRNA長(zhǎng)鏈前體，而siRNA和miRNA分別從雙鏈和短發(fā)夾結(jié)構(gòu)RNA前體衍生[40-44]; (6) 除了基因沉默的負(fù)調(diào)控效應(yīng)外，部分piRNA可能還有正調(diào)控效應(yīng)，如增加mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯[42]。

2.1　PIWI亞家族蛋白質(zhì)與piRNA的生成　piRNA是怎樣生成的？證據(jù)表明，piRNA 的生成與Dicer 無關(guān)[34]。它們可能是由某種核酸內(nèi)切酶從長(zhǎng)的單鏈RNA前體加工生成。推測(cè)果蠅的Piwi、Aub 和Ago3可能就是這樣的核酸內(nèi)切酶，因?yàn)樗鼈兙哂屑羟蠷NA 的活性[37-39]。

從轉(zhuǎn)座子衍生的piRNA 可能通過一種“乒乓”機(jī)制生成[38,39]。比較果蠅的Ago3-piRNA、AubpiRNA和Piwi-piRNA序列發(fā)現(xiàn)：Aub-piRNA和PiwipiRNA主要來自轉(zhuǎn)座子DNA反義鏈，而Ago3-piRNA 主要來自正義鏈；許多Ago3-piRNA 5' 端的10 nt 序列與Aub- 或Piwi-piRNA的5' 端10 nt 序列正好互補(bǔ)配對(duì)，Aub-piRNA和Piwi-piRNA的5'末端堿基偏愛 U，而Ago3-piRNA 的第10 位堿基偏愛A。

由此推測(cè)，P IWI 亞家族蛋白質(zhì)可能也有類似Ago2 的 RNaseH 活性，受向?qū)iRNA 的指導(dǎo)，在對(duì)應(yīng)于 piRNA 5' 的第10 和11 位核苷酸剪切靶RNA鏈，產(chǎn)生一個(gè)新piRNA的5' 端序列，也就是，Ago3-piRNA 復(fù)合物切割靶RNA產(chǎn)生Aub-piRNA和Piwi-piRNA的 5' 端，而Aub-piRNA 或Piwi-piRNA 復(fù)合物切割靶 RNA 產(chǎn)生Ago3-piRNA 的5' 端。這個(gè)過程不僅連續(xù)制造新的piRNA，還不斷破壞從自在基因轉(zhuǎn)錄的靶 RNA。哺乳動(dòng)物和魚的piRNA可能也通過類似的機(jī)制生成[41,43].

此外，不同于動(dòng)物的miRNA和siRNA，piRNA 的3' 末端抗NaIO4/β- 消除處理，表明其核糖2'- 羥基被甲基化修飾[32,38,43-45]。最近，從果蠅中鑒定了一個(gè)負(fù)責(zé)piRNA 3' 末端甲基化修飾的甲基化酶―― Pimet，與從擬南芥獲得的植物miRNA 3' 末端甲基化酶HEN1 同源[46]。目前還不清楚這種修飾的意義，推測(cè)可能對(duì)piRNA 的穩(wěn)定性及功能至關(guān)重要。

2.2　piRNA的生物學(xué)功能　piRNA的生物學(xué)功能是什么？目前對(duì)這個(gè)問題還知之甚少，但它們的表達(dá)特異性、基因組分布特性為預(yù)測(cè)其生物學(xué)功能提供了重要線索。piRNA 在生殖系細(xì)胞中特異表達(dá)，大部分piRNA 序列分布于基因組的特定位點(diǎn)，如 17%－20%的哺乳動(dòng)物piRNA起源于基因組的重復(fù)區(qū)，包括轉(zhuǎn)座子和逆轉(zhuǎn)座子，提示piRNA 可能通過沉默基因組內(nèi)源的自在性遺傳元件(selfish genetic elements)，如逆轉(zhuǎn)錄病毒和重復(fù)性序列等，保證生殖系細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性，在配子形成(精子和卵子發(fā)生)過程中發(fā)揮作用[32-35,40]。事實(shí)上，已發(fā)現(xiàn)果蠅的一種轉(zhuǎn)座因子――吉普賽因子(gypsy)piRNA 下調(diào)吉普賽因子內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒的正義鏈轉(zhuǎn)錄本，專一性地在生殖系細(xì)胞中防止自在性DNA 的有害表達(dá)[ 47 ] 。

piRNA偶聯(lián)蛋白質(zhì)的已知功能也是預(yù)測(cè)其功能的重要線索。Piwi 和Aub 是表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子，參與異染色質(zhì)形成[48];Piwi 與PcG (Polycomb group) 蛋白質(zhì)共結(jié)合于基因組PcG 應(yīng)答元件上，調(diào)控PcG 靶染色質(zhì)的核內(nèi)組織，協(xié)助PcG沉默同源異型基因[49]。在果蠅雄性生殖細(xì)胞系中，Piwi 防止逆轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)位[50]。而Piwi 的鼠同源物Miwi，可增加靶mRNA 的穩(wěn)定性，可能對(duì)翻譯有促進(jìn)作用[42]。協(xié)同于這些蛋白質(zhì)的功能，piRNA 可能參與表觀遺傳學(xué)調(diào)控、基因轉(zhuǎn)位抑制、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等。

總之，piRNA的發(fā)現(xiàn)揭示了生殖系細(xì)胞中一類新層面的基因表達(dá)調(diào)控，對(duì)其生成及作用機(jī)制、生物學(xué)功能的研究將加深我們對(duì)精子和卵子形成過程的了解。

3　小RNA與異染色質(zhì)的形成
小RNA對(duì)著絲粒異染色質(zhì)的形成和維持至關(guān)重要[51]。在裂殖酵母、植物和果蠅的細(xì)胞核內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了一種類似miRNA 的小分子RNA，它們與異染色質(zhì)的形成密切相關(guān)，被命名為異染色質(zhì)相關(guān)小RNA (heterochromatin associated small RNAs，hsRNA)[52]。它們通過RNA誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄起始沉默復(fù)合物(RNAinduced initiation of transcriptional gene silencing， RITS)，參與組蛋白甲基化修飾，促成異染色質(zhì)形成，在轉(zhuǎn)錄水平關(guān)閉基因表達(dá)。RITS 復(fù)合物由 Ago1、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域蛋白Chp1 及Tas3 等蛋白質(zhì)組成，Tas3 結(jié)合活性基因ura4+ 轉(zhuǎn)錄的RNA，沉默 ura4+ 表達(dá)，起始異染色質(zhì)形成 [52,53]。

在裂殖酵母中建立了RITS 作用模型[27,52-55]: hsRNA指導(dǎo)RITS復(fù)合物將依賴RNA的RNA聚合酶 ( R dRP) 招募到新轉(zhuǎn)錄的RNA 上，將其轉(zhuǎn)化成 dsRNA。裂殖酵母的Dicer ―― Dcr1，與RdRP 復(fù)合物發(fā)生直接偶聯(lián)，將新生成的dsRNA裁剪為與轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)互補(bǔ)的小RNA[56]。這些新生成的小RNA 裝配到RITS 中，引發(fā)新轉(zhuǎn)錄RNA 的降解，同時(shí)指導(dǎo)沉默因子Rik1招募組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Clr4到染色體的特定位點(diǎn)，接著Clr4 促使H3(histone-3)的K9 甲基化，這一修飾為克羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，如Swi6、 Chp1 和Chp2 (HP1 相關(guān)蛋白)等創(chuàng)造結(jié)合位點(diǎn)，招募更多其他蛋白質(zhì)，從而啟動(dòng)異染色質(zhì)形成，使基因沉默進(jìn)一步擴(kuò)大。

在異染色質(zhì)重復(fù)區(qū)，位于啟動(dòng)子下游的基因被沉默的效率要高于位于上游的基因，說明轉(zhuǎn)錄促進(jìn)沉默作用[54,55]。在裂殖酵母中，RNAi 通路為異染色質(zhì)型沉默插入著絲粒重復(fù)區(qū)的轉(zhuǎn)基因所必需。證據(jù)表明，在著絲粒重復(fù)區(qū)位點(diǎn)插入的轉(zhuǎn)基因，從中轉(zhuǎn)錄生成的RNA可直接被RNAi 加工成siRNA，進(jìn)而參與轉(zhuǎn)基因的異染色質(zhì)沉默[57]。

4　展望
具有調(diào)控功能的小RNA 通過轉(zhuǎn)錄后水平、轉(zhuǎn)錄水平、表觀遺傳學(xué)水平和異染色質(zhì)形成等方式調(diào)控基因組的表達(dá)，參與多種細(xì)胞過程，對(duì)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育、繁殖和遺傳起至關(guān)重要的作用。

通過對(duì)小RNA及其相互作用蛋白質(zhì)的研究，使我們對(duì)這類新調(diào)控子的生成和作用機(jī)制、生物學(xué)功能等都有了一定的認(rèn)識(shí)，但對(duì)一些新發(fā)現(xiàn)的小RNA，如piRNA，還需要進(jìn)一步研究其生成及作用模式，如：哪些蛋白質(zhì)參與piRNA 3' 端形成？新生成的piRNA是如何裝載到PIWI蛋白中的？

此外，尚需鑒定包括miRNA 和piRNA 在內(nèi)的大部分小RNA 的生物學(xué)功能。另外，調(diào)控小RNA 的表達(dá)表現(xiàn)出高度的時(shí)空性，對(duì)模式生物的一些特定發(fā)育、生理或病理狀態(tài)的研究，是否還會(huì)發(fā)現(xiàn)新類型的小RNA？通過生化和分子生物學(xué)進(jìn)一步研究將逐漸解決這些問題。

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