細菌感染時宿主細胞融合警示免疫系統(tǒng)，致宿主細胞破壞

假鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei）是土壤中的一種細菌，可導致霉菌病，這是一種發(fā)病率和死亡率很高的熱帶疾病。新加坡國立大學Yong Loo Lin醫(yī)學院（NUSMed）的研究人員發(fā)現(xiàn)，假鼻疽伯克霍爾德菌感染引發(fā)一系列事件，刺激宿主的免疫系統(tǒng)，導致受感染細胞自毀。這項研究于接近日發(fā)表在著名的Proceedings of the National Academy of Sciences上。

當假鼻疽伯克霍爾德菌感染細胞時，它會使被感染的細胞與周圍的其他細胞融合，形成多核巨細胞。NUSMed生物化學系和傳染病項目的Joanne Wei-Kay Ku博士和副教授Gan Yunn Hwen以及他們的同事發(fā)現(xiàn)，這個細胞融合事件刺激了1型干擾素(IFN)信號通路，這個信號通路可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對抗入侵的病原體如細菌和病毒。

有趣的是，觸發(fā)免疫系統(tǒng)的是細胞融合的行為，而不是細菌感染，因為當添加化學物質(zhì)誘導細胞融合時，也刺激了1型IFN信號通路。研究人員發(fā)現(xiàn)，巨細胞的行為與正常細胞不同。首先，他們開始分裂，但不能完成這個過程。其次，巨細胞中的DNA受損，使其更不穩(wěn)定(容易發(fā)生突變等變化)。這些是細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞的成熟條件。

受損、不穩(wěn)定的DNA的特征之一是微核的存在，微核是在細胞分裂過程中DNA片段不能正確分離時形成的結(jié)構(gòu)。當這些微核破裂時(它們很容易破裂)，DNA就可以接近細胞質(zhì)中的因子。Gan教授和他的團隊觀察到巨細胞中的微核和免疫系統(tǒng)cGAS-STING通路的相應激活，該通路感知到錯位的DNA，并導致1型IFN信號。

然而，在細胞廣泛融合的沖擊下，被激活的cGAS-STING通路開啟了一種稱為自噬的不尋常的死亡程序，而不是產(chǎn)生1型IFN。這就會導致這些不正常的巨細胞自毀。由于非自然的細胞融合通常伴隨著DNA損傷和不穩(wěn)定，這種殺死機制可能是一種強大的方式，在細胞癌變之前摧毀它們。

我們的免疫系統(tǒng)"感知"不同形式的危險--如病毒或細菌入侵--的能力是眾所周知的。然而，研究人員需要一種不尋常的病原體，比如伯克霍爾德氏菌，才能發(fā)現(xiàn)異常的細胞融合是免疫系統(tǒng)感知到的一種新的危險信號。這些發(fā)現(xiàn)增加了我們對免疫系統(tǒng)如何抵抗不正常的融合細胞的理解--無論是由于感染還是由于暴露在化學物質(zhì)中導致的細胞融合。

Gan教授進一步解釋了了解敵人的重要性："我們的微生物敵人往往是我們最好的老師。學習如何治療和控制感染是極其重要的。然而，理解病原體和宿主之間的相互作用也同樣重要，因為它讓我們發(fā)現(xiàn)我們的免疫系統(tǒng)是否有對抗的能力，這些基本發(fā)現(xiàn)可以為我們保持健康和治療疾病提供新的視角。" 

參考資料：

Joanne Wei Kay Ku et al， Bacterial-induced cell fusion is a danger signal triggering cGAS-STING pathway via micronuclei formation， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020).  DOI： 10.1073/pnas.2006908117