90% 藥企都忽視的關(guān)鍵！可見異物質(zhì)量控制全鏈路解析
在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中，可見異物檢查作為保障藥品安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接關(guān)系到患者的用藥安全。作為藥企質(zhì)量管理人員，需建立科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目梢姰愇镔|(zhì)量控制體系，而標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的合理應(yīng)用更是貫穿整個(gè)質(zhì)量控制流程的核心要素。
一、基于風(fēng)險(xiǎn)評估的質(zhì)量控制前提
任何有效的質(zhì)量控制手段，都離不開對生產(chǎn)過程中可見異物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的全面評估。通過系統(tǒng)性分析生產(chǎn)線各環(huán)節(jié)，明確可能產(chǎn)生的異物種類，為后續(xù)檢查方法的制定和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的選擇提供依據(jù)。無論是人工檢查還是自動(dòng)燈檢，風(fēng)險(xiǎn)評估都是質(zhì)量控制的基石，只有精準(zhǔn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，才能有的放矢地開展質(zhì)量管控工作。
二、人工燈檢法的質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)用
(一)培訓(xùn)環(huán)節(jié)
1. 50 微米顆粒認(rèn)知培訓(xùn)：在藥品生產(chǎn)中，準(zhǔn)確區(qū)分基質(zhì)與異物，尤其區(qū)分氣泡與異物至關(guān)重要。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在此環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要作用，我們通過引入具有明確粒徑規(guī)格、形態(tài)特征的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，如特定形態(tài)的 50 微米顆粒樣品，讓燈檢人員直觀地認(rèn)識(shí)和掌握異物的典型特征，提升其對微小異物的辨別能力，從而有效避免誤判。
常用產(chǎn)品如下所示：通常使用GBW(E)090053可見異物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，顆粒數(shù)可定制1-3粒、20粒、150粒，規(guī)格以5ml、10ml居多，基質(zhì)為注射用水。
2. 陽性樣品培訓(xùn)：日常收集實(shí)際發(fā)生的異物作為陽性樣品，這些真實(shí)的異物樣本本身就是一種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。通過對陽性樣品的觀察和分析，燈檢人員能夠了解生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的各種異物情況，積累實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，增強(qiáng)對異物的敏感度。
備注：藥企新增的產(chǎn)品線/生產(chǎn)線難以收集真實(shí)的陽性樣品，需要定制特殊材質(zhì)的可見異物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，如玻璃屑、金屬屑等，模擬實(shí)際生產(chǎn)中可能引入的外來異物。常用的產(chǎn)品如下表所示：
3. 50 微米挑戰(zhàn)培訓(xùn)：依據(jù)生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，準(zhǔn)備包含所有可能產(chǎn)生異物種類的挑戰(zhàn)培訓(xùn)樣品。這些挑戰(zhàn)樣品作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，模擬生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的復(fù)雜異物情況，對燈檢人員進(jìn)行全面訓(xùn)練，確保其在實(shí)際工作中能夠應(yīng)對各類異物檢查任務(wù)。
(二)考核環(huán)節(jié)
在考核過程中，我們將已知可見異物樣品和空白樣品組成考核樣本組。其中，異物樣品按照風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生異物種類分為大小兩類，大粒徑不建議大于250微米(大于250微米異物人工燈檢檢出概率接近100%，失去考核意義);小粒徑建議在150-80微米之間(小于80微米檢出概率太低，難以考核)。這些經(jīng)過嚴(yán)格篩選和分級的考核樣品，作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于評估燈檢員的檢查能力。
通過讓一組經(jīng)驗(yàn)豐富的燈檢員(推薦 10 人)對樣本組進(jìn)行檢查，每人檢測1-2次，每類可見異物樣品檢測次數(shù)不小于10次，空白樣品檢測不小于100次，統(tǒng)計(jì)檢出概率和誤檢率，為每一瓶樣品附上合格概率，以此作為后續(xù)定期考核的標(biāo)準(zhǔn)。示例如下：
(三)日常質(zhì)控環(huán)節(jié)
在日常質(zhì)控中，將以上考核樣品混入實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品，進(jìn)一步驗(yàn)證燈檢員的工作質(zhì)量。此時(shí)，考核樣品作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，要求其檢出概率不低于合格概率、誤檢概率不高于合格誤檢概率，整批產(chǎn)品的檢查結(jié)果才被視為有效。
三、自動(dòng)燈檢法的質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)用
(一)檢定環(huán)節(jié)
自動(dòng)燈檢設(shè)備的檢定是保證其正常運(yùn)行和檢測準(zhǔn)確性的前提。檢定過程中，聚苯乙烯微球作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被廣泛應(yīng)用。第三方機(jī)構(gòu)依據(jù)《JJF1824-2020全自動(dòng)燈檢機(jī)校準(zhǔn)規(guī)范》，使用聚苯乙烯微球?qū)υO(shè)備進(jìn)行定期檢定，并出具證書。在檢定周期之間，企業(yè)可自行開展驗(yàn)證工作，同樣以聚苯乙烯微球?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，通過檢測其粒徑、數(shù)量等參數(shù)，驗(yàn)證設(shè)備的檢測性能，確保設(shè)備在整個(gè)使用周期內(nèi)的可靠性。
常用產(chǎn)品如下所示：
(二)驗(yàn)證確認(rèn)確證環(huán)節(jié)
購買設(shè)備時(shí)要做方法驗(yàn)證，設(shè)備落地時(shí)要做確認(rèn)，設(shè)備使用期間要周期性的確證，保證設(shè)備的持續(xù)有效。在這些過程中，人機(jī)比對(KNAPP)是重要的驗(yàn)證方法，具體可參照GMP指南和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《T/CQAP 4003-2024可見異物自動(dòng)檢查設(shè)備檢出性能確證方法》。選取具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，如不同粒徑、材質(zhì)的異物樣品，同時(shí)讓經(jīng)驗(yàn)豐富的燈檢員和自動(dòng)燈檢設(shè)備對這些樣品進(jìn)行檢測，通過對比兩者的檢測結(jié)果，評估設(shè)備的檢測準(zhǔn)確性和可靠性，保證設(shè)備持續(xù)有效運(yùn)行。
常用產(chǎn)品如下所示：
(三)日常生產(chǎn)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)(開機(jī)檢查，每批產(chǎn)品都要做即開機(jī)即做)
在日常生產(chǎn)質(zhì)量控制中，我們收集陽性樣品(這里完全不能考慮它的大小和材質(zhì))，由經(jīng)驗(yàn)豐富的燈檢員(推薦 10 人)對其進(jìn)行檢查，篩選出檢出概率在 90 - 99% 之間的樣品作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。這些樣品多次通過自動(dòng)燈檢設(shè)備，直至其檢出概率達(dá)到 100%。隨后，將這些標(biāo)準(zhǔn)樣品與已知無異物樣品、正常生產(chǎn)產(chǎn)品一同通過設(shè)備進(jìn)行檢測。當(dāng)質(zhì)控樣品檢出概率為 100%，且誤檢概率在 KNAPP 實(shí)驗(yàn)得出的誤檢概率區(qū)間之內(nèi)時(shí)，認(rèn)定當(dāng)批產(chǎn)品檢測有效。
四、結(jié)語
可見異物質(zhì)量控制是一項(xiàng)系統(tǒng)且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鳎瑹o論是人工檢查法還是自動(dòng)燈檢法，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在各個(gè)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)都發(fā)揮著不可或缺的作用。從培訓(xùn)考核到設(shè)備檢定、驗(yàn)證以及日常生產(chǎn)質(zhì)控，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為質(zhì)量控制提供了統(tǒng)一、可靠的衡量標(biāo)準(zhǔn)，確保了可見異物檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性。作為藥企質(zhì)量管理人員，我們必須深刻認(rèn)識(shí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的重要性，持續(xù)優(yōu)化質(zhì)量控制流程，為藥品質(zhì)量安全筑牢堅(jiān)實(shí)防線，切實(shí)保障患者用藥安全有效。
