下呼吸道感染抗菌藥物治療進(jìn)展

關(guān)鍵詞： 下呼吸道感染；抗生素；治療

　　下呼吸道感染是臨床常見疾病,但隨著致病微生物的變遷,細(xì)菌耐藥性的改變,感染的治療仍顯棘手,而抗生素的不斷發(fā)展提供了更多治療方法,本文對此作一綜述。

　　下呼吸道感染（lower respiratory tract infection,LRTI）亦稱肺部感染或支氣管-肺感染，包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染等氣道感染及肺炎、肺膿腫等肺實(shí)質(zhì)感染，廣義上包括胸膜腔和縱隔感染。它是臨床上最常見的疾病之一，在我國人口死因中位居前列，老年患者病死率更高。近20年來，盡管抗菌藥物不斷開發(fā)，重癥護(hù)理水平迅速提高，但由于致病微生物的變遷，細(xì)菌耐藥率的上升，人口趨于老齡化，免疫功能受損宿主增多等難題的出現(xiàn)，肺炎總體病死率并無明顯降低，仍是臨床上十分常見、治療困難和棘手的疾病之一。本文將對LRTI的抗感染治療作一綜述，以期有助于該類感染治療的實(shí)施。

　　LRT1常見病原菌的變遷及其耐藥狀況

　　院外LRT1病原菌的變遷[1～3] 院外LRT1的主要病原菌仍以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主。近年來，它們對抗生素的耐藥，尤其是耐藥肺炎鏈球菌的出現(xiàn)及擴(kuò)散在全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重。傳統(tǒng)的以青霉素為首選藥物的抗菌治療方案亦需再評價(jià)。

　　一、青霉素耐藥肺炎鏈球菌：1967年，第一次自臨床標(biāo)本中分離到青霉素耐藥肺炎鏈球菌（Penicillin resistant streptococcus pneumoniae,PRSP）后，對PRST研究的進(jìn)展十分迅速。PRSP發(fā)生率約占該類菌的25%～60%，且其對復(fù)方碘胺甲基異惡唑（SMZ）、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、頭孢菌素類耐藥均不斷發(fā)展。慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、糖尿病、腎功能不全、長期住院和免疫功能低下等PRSP感染的危險(xiǎn)因素，值得注意的是，PRSP的攜帶與過去使用抗生素，特別是β內(nèi)酰胺類有關(guān)。期耐藥機(jī)制主要為青霉素結(jié)合蛋白的改變引起，因此抗生素與β內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑亦無效。

　　非耐藥肺炎鏈球菌對青霉素高度敏感。在PRSP中，由于青霉素高度耐藥菌株相對少見，故應(yīng)用大劑量青霉素治療低度耐藥的PRSP所LRT1仍有效，還可選用頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹羅（Cefpirome）、頭孢吡肟(Cefepime)等第三、四代頭孢菌素，碳青霉素烯類(Carbapenems)的亞胺培南(Imipenem)、美羅培南((Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)等。常用的氟喹諾酮類如氧氟沙星、環(huán)丙沙星對肺炎鏈球菌作用不佳，而較新品種如托氟沙星(Tosufloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)對耐藥肺炎鏈球菌有效，便用于PRSP所致的LRT1尚待積累臨床資料。另一些新的糖肽類抗生素、酮內(nèi)酯類(Ketolides)、鏈陽菌素類等對多重耐藥肺炎鏈球菌也顯示了較好療效。

　　二、流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌：流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌均為呼吸道感染的常見致病菌，在老年慢性支氣管炎患者中尤為多見。此兩者的耐藥機(jī)制主要為產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶。流感嗜血桿菌中耐藥菌占15%～36%，卡他莫拉菌產(chǎn)酶株的比例較高，歐美某些地區(qū)高達(dá)90%，可以認(rèn)為均為青霉素耐藥株。

　　治療流感嗜血桿菌感染可選用氨芐西林、哌拉西林等，若為耐藥菌，則需應(yīng)用β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭孢菌素類、新大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類等。而卡他莫拉菌耐藥菌比例基高，因此宜選用β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。

　　院內(nèi)LRT1病原的變遷[4] 在院內(nèi)LRT1的病原中，綠膿桿菌、腸桿菌屬、金黃色葡萄球菌（金葡菌）等所占比例均有上升，而肺炎克雷伯菌、大腸桿菌的比例相對有所下降。院內(nèi)感染的病原在過去10余年間的耐藥正日益嚴(yán)重。

　　一、金葡菌：當(dāng)前對青霉素敏感的金葡菌僅5%～10%,耐酶青霉素、多數(shù)頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑仍有效。但甲氧西林耐藥金葡菌已占金葡菌院內(nèi)感染的50%，其耐藥機(jī)制為產(chǎn)生一種新的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2α）,需選用萬古霉素治療。近來，萬古霉素耐藥金葡菌亦有報(bào)道，目前尚無有效治療方法。

　　二、革蘭陰性桿菌：腸桿菌科細(xì)胞及其他革蘭陰性桿菌的耐藥問題相當(dāng)普遍，尤以腸桿菌屬、綠膿桿菌、無硝不動桿菌等的耐藥問題突出，其耐藥機(jī)制包括滅活酶和鈍化酶的產(chǎn)生、抗生素的滲透障礙和靶位改變等。

　　革蘭陰性桿菌LRT1的治療多采用β內(nèi)酰胺類抗生素，必要時(shí)可與氨基糖苷類合用，第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等也可單用。因革蘭陰性桿菌各菌種、菌株間藥物敏感差異較大，故需按藥敏測定結(jié)果調(diào)整用藥。

　　LRT1的治療

　　LRT1的經(jīng)驗(yàn)性治療 對LRT1，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視病原學(xué)檢查，及時(shí)留取標(biāo)本。但在未能確定病原時(shí)，可根據(jù)各種臨床資料，包括患者年齡、感染獲得的方式及嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病情況、當(dāng)?shù)爻Ｒ姴≡澳退帬顩r給予經(jīng)驗(yàn)治療。

　　一、支氣管感染：急性支氣管炎多于氣候突變時(shí)發(fā)生，常為鼻病毒、腺病毒、流感病毒等病毒感染。細(xì)支氣管炎多見于兒童，呼吸道合胞病毒為常見病原。兩者無需使用抗生素，以對癥治療為主[5]。

　　慢性支氣管炎急性發(fā)作的因素包括感染性因素和非感染性因素。其中細(xì)菌感染在病程的發(fā)展中起重要作用，主要致病菌以流感桿菌、腳炎鏈球菌、卡他莫拉菌常見。膿性痰、痰量增多、氣急加重3項(xiàng)中出現(xiàn)2項(xiàng)時(shí)，有指征應(yīng)用抗菌治療，可選擇的藥物包括復(fù)方SMZ、阿莫西林/克拉維酸、第一、二代頭孢菌素等。而在慢支急性發(fā)作時(shí)如不區(qū)分感染與非感染因素而盲目應(yīng)用抗生素則并無明顯益處[6，7]。

　　在支氣管擴(kuò)張癥患者中伴發(fā)感染者常見，感染是促使其病情進(jìn)展和影響預(yù)后的最主要因素。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染多表現(xiàn)為輕癥；金葡菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、厭氧菌等所致感染以重癥為主，此時(shí)需應(yīng)用抗假單胞菌的β內(nèi)酰胺類，必要時(shí)與氨基糖苷類合并使用。值得注意的是，部分患者合并免疫防御機(jī)制缺陷，如囊性纖維化，感染時(shí)常見綠膿桿菌、腸桿菌科細(xì)菌，病毒、肺炎支原體亦不少見，因其免疫屏障較薄弱，感染初期炎癥表現(xiàn)并不顯著，對此類患者出現(xiàn)感染初期表現(xiàn)時(shí)即應(yīng)選用具抗假單胞菌活性的青霉素或第三代頭孢菌素等治療[8]。

　　二、社區(qū)獲得性肺炎[9-12]：社區(qū)獲得性肺炎患者多發(fā)生在先前健康、機(jī)體免疫功能正常者，部分患者可伴免疫抑制及慢性基礎(chǔ)疾病。其主要致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體（如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌屬等）、流感病毒、卡他莫拉菌等，革蘭陰性桿菌僅占3%～10%，其中肺炎衣原體的致病性近期才為人們所認(rèn)識，約占感染者5%～31%，多見于慢阻塞性肺病患者，且常與細(xì)菌合并感染。不同人群中優(yōu)勢菌也有不同，老年患者及酗酒者中，革蘭陰性桿菌比例有所上升，吸入性肺炎厭氧菌多見。免疫缺陷患者的病原變化甚大，除細(xì)菌外，皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、白色念珠菌、曲菌屬、奴卡菌、結(jié)核桿菌、卡氏肺孢子蟲等亦可見。

　　根據(jù)肺炎的常見病原菌，可選擇的治療方案如下：對輕癥患者，若小于60歲或無合并癥者可選用阿莫西林、第一代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、多西環(huán)素等，大于60歲或合并基礎(chǔ)疾病者可選用頭孢呋辛等第二代頭孢菌素，氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸等β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素，較為嚴(yán)重者可選擇β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑或第二、第三代頭孢菌素。嚴(yán)重院外感染者中革蘭陰性桿菌所占比例有所上升，所以需應(yīng)用具抗綠膿桿菌活性的青霉素類、第三代頭孢菌素或環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類。因非典型病原體占病原比例尚難以確認(rèn)，對重癥患者是否需要合并應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類尚有爭議。

　　三、醫(yī)院獲得性肺炎[10，13，14]：醫(yī)院獲得性肺炎（nosocomial pneumonia,NP）根據(jù)醫(yī)院類別、患者基礎(chǔ)疾病、感染途徑的不同有較大差異。病原體中90%為細(xì)菌感染，其中1/3是混合感染。一般認(rèn)為革蘭陰性桿菌占60%以上，包括腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬等，其中綠膿桿菌毒力較強(qiáng)、耐藥率高，是院內(nèi)感染的首位致病菌，多見于機(jī)械通氣、慢性阻塞性肺病患者，多重耐藥的陰溝腸桿菌、不動桿菌屬、嗜殫芽茍養(yǎng)單胞菌等的比例也有所上升。革蘭陽性球菌所占比例約30%，其中金葡菌在NP的至病菌中居第2位。在許多免疫抑制的患者中，尚可見一些少見病原體如真菌、病毒、原蟲、非典型分支桿菌等。厭氧菌在NP中的地位尚不明確，有報(bào)道在經(jīng)胸壁穿刺標(biāo)本中37%呈厭氧菌陽性，因此對NP病人作針對需氧菌抗菌治療療效不佳或危重NP予經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)應(yīng)考慮合用具抗厭氧菌活性的藥物。近來對NP的研究表明，入院5天內(nèi)發(fā)生NP者病原以甲氧西林敏感金葡菌、流感嗜血桿菌為主，其后逐漸轉(zhuǎn)為以綠膿桿菌、甲氧西林耐藥金葡菌等多重耐藥菌為主。

　　NP的治療宜按藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選藥。初期的經(jīng)驗(yàn)性治療需根據(jù)可能的致病菌選擇藥物，需考慮近期醫(yī)院內(nèi)感染病原體的分布及耐藥情況選擇廣譜、具強(qiáng)大抗菌活力的抗生素，早期可選氨基青霉素或其與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭孢呋辛等，其后可選擇下列方案之一:

①抗綠膿桿菌的廣譜青霉素、第三、四代頭孢菌素類之一，β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑單用或與氨基糖苷類合用；

②氨曲南與抗厭氧菌藥合用；

③廣譜青霉素與氟喹諾酮類合用；

④亞胺培南單用。對疑似真菌或卡氏肺孢子蟲感染可選擇相應(yīng)藥物治療。

　　四、慢性肺炎[15]：是指由感染性及非感染性因素引起的肺實(shí)質(zhì)炎癥，病程可長達(dá)數(shù)周至數(shù)月。感染性因素包括結(jié)核及其他分支桿菌、放線菌、真菌及某些寄生蟲，金葡菌、腸桿菌、綠膿桿菌和厭氧菌也可引起慢性肺炎，多見于部分正常人。其治療主要針對病因，明確診斷是治療成功的關(guān)鍵。對重癥患者可根據(jù)其最可能的致病菌先行經(jīng)驗(yàn)治療。

　　治療LRT1的用藥途徑[16，17] 以往治療LRT1多用靜脈滴注方式，隨著有強(qiáng)大抗菌作用的口服抗生素的問世，為減少住院天數(shù)、降低醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生率、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，對一些患者可在用藥數(shù)日，病情穩(wěn)定后改為抗菌譜類似的口服用藥。其指征為：

①體溫正常超過24小時(shí)；

②咳嗽、呼吸急促癥狀好轉(zhuǎn)；

③白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；

④致病菌毒力不高或非多重耐藥菌。口服第二代頭孢菌素頭孢丙烯（Cefprozil）、第三代頭孢菌素頭孢他美酯（Cefetamet pivoxil）、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢泊肟(Cefpldoxime proxetil)，口服碳青霉烯類的氯碳頭孢(Loracarbef)等為靜脈用藥繼口服用藥的序貫治療提供了條件。

　　抗生素的預(yù)防性應(yīng)用 NP的預(yù)防重點(diǎn)在于切斷細(xì)菌的傳播途徑，為減少口咽部和胃部定植和吸入，應(yīng)用選擇性消化道去污染術(shù)及抗生素局部吸入以降低NP發(fā)生尚有爭議，因其雖可減少部分人NP的發(fā)生，但使耐藥機(jī)會增加，治療十分困難，目前并不推薦使用[18]。

參 考 文 獻(xiàn)

　　1 Felminham D,Cruneberg RN.J Antimicrob C hemother1996;38(Suppl A):1-57

　　2 Cunhaa BAA,Shea KU.Semin Respir Infect,1998;13(1):43-53

　　3 Dominguez MA,Palleres R.Curr Opin Infect dis,1998;11(2):139-145

　　4 Jones RN.Am J Med,1996;100(Suppl 6A);3s-12s

　　5 Legnani D.Diagn Microbiol Infect Dis,1997;27(1-2):41-47

　　6 Ball P,Make B.Chest,1998;113(Suppl 3):S199-S204

　　7 Saint S,Bent S,Vittinghoff E et al.JAMA,1995;273(12):957-960

　　8 Nicotra MB.Semin Respir Infect,1994;9(1):31-40

　　9 Bartlett JG,Breiman RF,Mandell CA et al.Clin Infect dis,1998;26(4):811-838

　　10 Niedrman MS,Peters SP.Ann Intern med,1998;128(3):208-215

　　11 Finch RG,Woodhead MA.Drugs,1998l;55(1):31-45

　　12 Mundy LM,Oldach D,Auwaerter PC et al.Chest,1998;113(5):1201-1206

　　13 Bruchhause JD,McEachern R,Campbell GD.Curr Opin Infect dis,1998;11(2):153-157

　　14 Brown EM.J Antimicrob Chemoth,1996;40(4):463-468

　　15 Kirtland SH.Semin Respir Infect,1998;13(1):55-67

　　16 Cassiere HA,Fein AM.Semin Respir infect,1998;12(1):36-42

　　17 Fraser KL,Grossman RF.Semin Respir infect,1998;13(1):24-35

　　18 Duncan RA,Steger KA,Craven DE.Semin Respir infect,1993;8(4):308-324

北京天優(yōu)福康生物科技有限公司

官網(wǎng)：http://m.jyzjsd.com/

服務(wù)熱線：400-860-6160 

聯(lián)系電話/微信：13718308763  

QQ:2136615612      3317607072

E-mail：Tianyoubzwz@163.com