經典信號通路之PI3K/AKT信號通路
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The PI3K/AKT and related pathways are important in internalizing the effects of external growth factors and of membrane tyrosine kinases. Activation of membrane kinases including epidermal growth factor receptor (EGFR) by external growth factors initiates receptor dimerization and subsequent events to activate these intraCell ular pathways. AKT is activated downstream of PI3K and has multiple targets. AKT and the cellular energy sensors LKB1 (STK11) and AMP-activated protein kinase (AMPK) exert opposing effects on mammalian target of rapamycin (mTOR), which is activated by AKT. ERK, extracellular signal regulated kinase; FKHR, forkhead; GDP, guanosine diphosphate; IRS, insulin receptor substrate; GSK3, glycogen synthase kinase 3; MAPK, mitogen-activated protein kinase; NF-B, nuclear factor-B; PIP2, phosphatidylinositol-3,4-diphosphate; PIP3, phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate; PKC, protein kinase C; STAT, signal transducer and activator of transcription.
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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信號參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節. 近年來發現, IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所組成的信號通路 與人類腫瘤的發生發展密切相關. 該通路調節腫瘤細胞的增殖和存活, 其活性異常不僅能導致細胞惡性轉化, 而且與腫瘤細胞的遷移、黏附、腫瘤血管生成以及細胞外基質的降解等相關, 目前以PI3K-Akt信號通路關鍵分子為靶點的腫瘤治療策略正在發展中.
在PI3K家族中, 研究最廣泛的是能被細胞表面受體所激活的I型PI3K. 哺乳動物 細胞中Ι型PI3K又分為IA和IB兩個亞型, 他們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接受體傳遞信號.IA 型PI3K是由催化亞單位p110和調節亞單位p85所組成的二聚體蛋白, 具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性.PI3K通過兩種方式激活, 一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用, 引起二聚體構象改變而被激活; 另一種是通過Ras和p110直接結合導致PI3K的活化.
PI3K激活的結果是在質膜上產生第二信使PIP3, PIP3與細胞內含有PH結構域的信號蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)結合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導致Akt的活化. Akt還能通過PDK2(如整合素連接激酶ILK)對其Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、 p21Cip1和p27 Kip1等, 進而調節細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等.
PI3K-Akt信號通路 的活性被類脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase)負調節, 他們分別從PIP3的3′和5′去除磷酸而將其轉變成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解.
迄今為止, 尚未發現下調Akt活性的特異磷酸酶, 但用磷酸酶抑制劑處理細胞后, 發現Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近發現Akt能被一種C末端調節蛋白(CTMP)所失活, CTMP能結合Akt并通過抑制Akt的磷酸化而阻斷下游信號的傳遞, CTMP的過表達能夠逆轉v-Akt轉化細胞的表型. 熱休克蛋白90(HSP90)亦能結合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保護Akt的作用.
本信號轉導涉及的信號分子主要包括
Integrin，FAK，Paxillin，ILK，PIP3，S6，p70S6K，RTK，Gab1，Gab2，IRS-1，PI3K，PTEN，AKT，PDK1，Cytokine Receptor，Jak1，CD19，BCR，Ag，BCAP，Syk，Lyn，GPCR，TSC1，TSC2，Gβγ，GαGTP，PP2A，PHLPP，CTMP，PDCD4，4E-BP1，ATG13，mTORC1，TSC1，TSC2，PRAS40，XIAP，FoxO1，Bim，Bcl-2，Bax，MDM2，p53，Bax，Bad，14-3-3，Wee1，Myt1，p27Kip1，p21Waf1/Cip1，CyclinD1，GSK-3，GS，Bcl-2，mTORC2，LaminA，Tpl2，IKKα，eNOS，GABAAR，Huntingtin，Ataxin-1，PFKFB2，PIP5K，AS160等。
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